骨化二醇治疗 COVID 19

由 β 冠状病毒 SARS-CoV-2 引起的冠状病毒病 19 (COVID-19) 的持续大流行是全球现代医学和公共卫生系统有史以来面临的最大挑战。 在早期暴发中，大约 20% 发展为严重症状，其中 5% 发展为急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、感染性休克和多器官衰竭，并伴有高死亡风险 [1]。 在这种情况下，科学界采取了强有力的社会遏制措施，并开发了可有效预防严重临床形式的 COVID-19 [2] 的疫苗。 针对致病病毒严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的疫苗已显示出对 COVID-19 的发生和严重程度的预防作用，全世界的社会和经济活动正在逐步恢复 [3]。

该病毒家族的快速突变率包括刺突蛋白受体结合域中的多个突变，这些突变与自然感染和接种疫苗后的传播性和免疫逃避增加有关 [4]，这让人质疑疫苗的功效及其长期使用时间- 长期安全性 [5] 和有效性 单克隆抗体 [6] 因缺乏有效性而被撤回 [7]。 此外，新获得许可的口服抗病毒药 [8,9] 对高收入国家高危患者的成本/收益仍未得到充分记录。

这些数据更新了自大流行开始以来为使用安全药物而采用的重新定位策略，批准用于另一种适应症并重新用于改善 COVID-19 患者的症状和临床结果 [4]。

许多药物已经用这种策略进行了研究，许多研究已经发表。 骨化二醇（25OH维生素D3）就是其中之一。 骨化二醇是维生素 D 内分泌系统 (VDES) 的激素原。 它需要羟基化才能转化为 1,25(OH)2D3 或骨化三醇，这是一种通过激活维生素 D 受体 (VDR) 发挥其功能的活性形式，维生素 D 受体在免疫系统和 COVID 中许多其他受影响的器官中表达，包括肺[10]。

现有数据强烈表明，骨化二醇治疗可以降低 COVID-19 的严重程度，减少入住重症监护病房 (ICU) 的需要并降低死亡风险 [11,12,13]。 它是一种具有成本效益的治疗方法，没有主要的副作用，并且可以广泛使用，这可能对全世界的疾病治疗产生积极影响 [14]。

另一类重新定位的药物是皮质类固醇。 通过抑制多种促炎细胞因子和趋化因子的表达以及各种免疫细胞的（失活）激活，因其免疫抑制/抗炎特性而被广泛使用数十年 [15]。 然而，在 2020 年大流行开始时，皮质类固醇治疗 COVID-19 被正式禁忌或不推荐 [16,17]。

皮质类固醇在严重急性呼吸系统综合症 (SARS)-CoV [17] 和中东呼吸系统综合症 (MERS)-CoV [18] 爆发期间被广泛使用，但对它们在这些流行病中的使用的回顾表明，皮质类固醇的使用可能会增加死亡率和通过延迟病毒清除来降低继发感染率 [19]。 因此，世卫组织关于疑似 SARS-CoV-2 感染时严重急性呼吸道感染临床管理的临时指南（2020 年 1 月 28 日发布）建议不要使用皮质类固醇，除非另有说明。

出于这个原因，这三项研究描述了使用高剂量骨化二醇和最佳可用疗法治疗 COVID 时未使用皮质类固醇（很少使用皮质类固醇以及在经治疗医师达成共识的临床决定后除外）[1-13]。 因此，获得的结果没有通过皮质类固醇治疗调节先天性和获得性免疫的混杂因素。

在 RECOVERY 试验（最大的 COVID-19 治疗随机对照试验之一 [20]）之后，临床实践指南在全球范围内进行了修改，以授权标准使用地塞米松或其他皮质类固醇作为重症 COVID-19 住院患者的最佳可用治疗方法需要强化氧疗 [21,22]。 然而，皮质类固醇给药的适当时间间隔是一个有争议的问题，对治疗的反应也可能与每个患者的临床和生物学进化的自然史有关。 此外，尚不清楚治疗应持续多长时间；由于长期皮质类固醇治疗可能不安全，因为会干扰凝血和代谢途径、疾病症状和 COVID-19 的长期持续存在 [23]。

因此，全身性糖皮质激素被列为最佳可用治疗方法，根据其引入时间的不同，可能会改变和/或混淆骨化二醇在大流行前皮质激素阶段所证明的有益作用。

其他变量也可能作为对骨化二醇治疗反应的混杂因素。