Calcifediol i behandlingen af ​​COVID 19

Den igangværende pandemi af coronavirus disease-19 (COVID-19), forårsaget af β-coronavirus SARS-CoV-2, er den største udfordring, som moderne medicin og offentlige sundhedssystemer nogensinde har stået over for. I tidlige udbrud udviklede cirka 20 % til svær symptomatologi, hvoraf 5 % udviklede akut respiratorisk distress syndrom (ARDS), septisk shock og multiorgansvigt ledsaget af en høj risiko for død [1]. I dette scenarie brugte det videnskabelige samfund stærke sociale indeslutningsforanstaltninger og udviklede vacciner, der var effektive til at forhindre alvorlige kliniske former for COVID-19 [2]. Vacciner mod den forårsagende virus, alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), har vist en forebyggende effekt mod forekomsten og sværhedsgraden af ​​COVID-19, og sociale og økonomiske aktiviteter er gradvist ved at komme sig på verdensplan [3].

Den hurtige mutationshastighed af denne virusfamilie, herunder multiple mutationer i receptorbindingsdomænet af spikeproteinet, der er blevet forbundet med øget overførsel og immunundvigelse efter naturlig infektion og vaccination [4], sætter spørgsmålstegn ved både effektiviteten af ​​vacciner og deres lange -term sikkerhed [5] og effekten af ​​monoklonale antistoffer [6] trukket tilbage på grund af manglende effektivitet [7]. Desuden er cost/benefit ved nyligt godkendte orale antivirale midler [8,9] for højrisikopatienter i højere indkomstlande fortsat utilstrækkeligt dokumenteret.

Disse data opdaterer den repositioneringsstrategi, der er anvendt siden begyndelsen af ​​pandemien til brug af sikre lægemidler, godkendt til en anden indikation og genbrugt til at forbedre symptomer og kliniske resultater hos COVID-19-patienter [4].

Talrige lægemidler er blevet undersøgt med denne strategi, og mange undersøgelser er blevet offentliggjort. Calcifediol (25OHvitamin D3) er en af ​​dem. Calcifediol er prohormonet i det D-vitamin endokrine system (VDES). Det kræver hydroxylering at konvertere til 1,25(OH)2D3 eller calcitriol, den aktive form, der udøver sine funktioner ved at aktivere vitamin D-receptoren (VDR), som udtrykkes i immunsystemet og mange andre berørte organer i COVID, herunder lunger [10].

Tilgængelige data tyder kraftigt på, at behandling med calcifediol kan reducere sværhedsgraden af ​​COVID-19, mindske behovet for intensivafdelinger (ICU) indlæggelser og mindske risikoen for dødelighed [11,12,13]. Det er en omkostningseffektiv behandling, uden større uønskede virkninger, og bredt tilgængelig, hvilket kan have positive konsekvenser for behandlingen af ​​sygdommen på verdensplan [14].

En anden familie af repositionerede lægemidler har været kortikosteroiderne. Almindelig brugt i årtier for deres immunsuppressive/anti-inflammatoriske egenskaber ved at hæmme ekspressionen af ​​flere pro-inflammatoriske cytokiner og kemokiner og (in)aktivering af forskellige immunceller [15]. Ved begyndelsen af ​​pandemien i 2020 var kortikosteroidbehandling i COVID-19 dog formelt kontraindiceret eller ikke anbefalet [16,17].

Kortikosteroider var blevet brugt i vid udstrækning under udbrud af alvorligt akut respiratorisk syndrom (SARS)-CoV [17] og Middle East respiratory syndrome (MERS)-CoV [18], men gennemgang af deres brug i disse epidemier antydede, at kortikosteroidbrug kunne øge dødeligheden og sekundære infektionsrater ved at forsinke viral clearance [19]. Derfor frarådede WHO's midlertidige vejledning om klinisk behandling af alvorlig akut luftvejsinfektion ved mistanke om SARS-CoV-2-infektion (publiceret den 28. januar 2020) brug af kortikosteroider, medmindre andet er angivet.

Af denne grund beskrev de tre studier, at behandlede COVID med højdosis calcifediol og bedst tilgængelige terapi ikke brugte kortikosteroider (undtagen sjældent og efter en konsensus klinisk beslutning fra de behandlende læger) [1-13]. De opnåede resultater havde således ikke den forvirrende faktor for modulering af medfødt og erhvervet immunitet ved kortikosteroidbehandling.

Efter RECOVERY-studiet, et af de største randomiserede kontrollerede forsøg til COVID-19-behandling [20], blev kliniske retningslinjer modificeret på verdensplan for at godkende standardbrug af dexamethason eller andre kortikosteroider som den bedst tilgængelige behandling hos indlagte patienter med svær COVID-19 kræver intensiv iltbehandling [21,22]. Det passende tidsinterval for indgivelse af kortikosteroider er imidlertid et spørgsmål om debat, og responsen på behandlingen vil sandsynligvis også være relateret til den naturlige historie af hver patients kliniske og biologiske udvikling. Derudover er det uklart, hvor længe behandlingen skal vare; da langvarig kortikosteroidbehandling muligvis ikke er sikker på grund af interferens med koagulations- og metaboliske veje, sygdomssymptomer og langvarig persistens af COVID-19 [23].

Derfor kunne systemiske glukokortikoider, inkluderet som den bedste tilgængelige behandling, afhængigt af tidspunktet for deres introduktion, modificere og/eller forvirre den gavnlige virkning af calcifediol, som er påvist i det præ-kortikoide stadium af pandemien.

Andre variabler kan også virke som en forvirrende faktor i responsen på calcifediolbehandling.