Calcifediol vid behandling av COVID 19

Den pågående pandemin av coronavirus sjukdom-19 (COVID-19), orsakad av β-coronavirus SARS-CoV-2, är den största utmaningen som modern medicin och folkhälsosystem någonsin har ställts inför. Vid tidiga utbrott utvecklades cirka 20 % till svår symtomatologi, varav 5 % utvecklade akut andnödsyndrom (ARDS), septisk chock och multiorgansvikt åtföljd av en hög risk för dödsfall [1]. I det här scenariot använde forskarsamhället starka sociala inneslutningsåtgärder och utvecklade vacciner som är effektiva för att förebygga allvarliga kliniska former av covid-19 [2]. Vacciner mot det orsakande viruset, allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), har visat en förebyggande effekt mot förekomsten och svårighetsgraden av covid-19, och sociala och ekonomiska aktiviteter återhämtar sig gradvis över hela världen [3].

Den snabba mutationshastigheten för denna virusfamilj inklusive multipla mutationer i receptorbindningsdomänen av spikeproteinet som har associerats med ökad överföringsförmåga och immunundandragande efter naturlig infektion och vaccination [4], ifrågasätter både effektiviteten av vacciner och deras långa -term säkerhet [5] och effekten av monoklonala antikroppar [6] dras tillbaka på grund av bristande effektivitet [7]. Dessutom är kostnaden/nyttan av nyligen licensierade orala antivirala medel [8,9] för högriskpatienter i höginkomstländer fortfarande otillräckligt dokumenterade.

Dessa data uppdaterar ompositioneringsstrategin som använts sedan pandemins början för användning av säkra läkemedel, godkänd för en annan indikation och återanvänds för att förbättra symtom och kliniska resultat hos COVID-19-patienter [4].

Många läkemedel har undersökts med denna strategi och många studier har publicerats. Calcifediol (25OHvitamin D3) är en av dem. Calcifediol är prohormonet i det endokrina D-vitaminsystemet (VDES). Det kräver hydroxylering för att omvandlas till 1,25(OH)2D3 eller kalcitriol, den aktiva formen som utövar sina funktioner genom att aktivera vitamin D-receptorn (VDR), som uttrycks i immunsystemet och många andra påverkade organ i covid, inklusive lungor [10].

Tillgängliga data tyder starkt på att behandling med kalcifediol kan minska svårighetsgraden av covid-19, minska behovet av inläggningar på intensivvårdsavdelningar (ICU) och minska risken för dödlighet [11,12,13]. Det är en kostnadseffektiv behandling, utan större negativa effekter, och allmänt tillgänglig, vilket kan ha positiva konsekvenser för behandlingen av sjukdomen över hela världen [14].

En annan familj av omplacerade läkemedel har varit kortikosteroiderna. Vanligtvis använt i årtionden för sina immunsuppressiva/antiinflammatoriska egenskaper genom att hämma uttrycket av flera pro-inflammatoriska cytokiner och kemokiner, och (in)aktivering av olika immunceller [15]. Men i början av pandemin 2020 var kortikosteroidbehandling vid COVID-19 formellt kontraindicerad eller rekommenderades inte [16,17].

Kortikosteroider hade använts i stor utsträckning under utbrott av allvarligt akut respiratoriskt syndrom (SARS)-CoV [17] och Mellanöstern respiratoriskt syndrom (MERS)-CoV [18], men genomgång av deras användning i dessa epidemier antydde att kortikosteroidanvändning kunde öka dödligheten och sekundära infektionsfrekvenser genom att fördröja virusclearance [19]. Därför avrådde WHO:s interimistiska vägledning om klinisk hantering av allvarlig akut luftvägsinfektion när SARS-CoV-2-infektion misstänktes (publicerad 28 januari 2020) från användning av kortikosteroider om inte annat anges.

Av denna anledning beskrev de tre studierna att behandlade covid med högdos kalcifediol och bästa tillgängliga terapi inte använde kortikosteroider (förutom sällan och efter ett konsensus kliniskt beslut av behandlande läkare) [1-13]. De erhållna resultaten hade således inte den förvirrande faktorn av modulering av medfödd och förvärvad immunitet genom kortikosteroidbehandling.

Efter RECOVERY-studien, en av de största randomiserade kontrollerade studierna för behandling av covid-19 [20], modifierades riktlinjerna för klinisk praxis över hela världen för att godkänna standardanvändning av dexametason eller andra kortikosteroider som den bästa tillgängliga behandlingen för sjukhuspatienter med svår covid-19 kräver intensiv syrgasbehandling [21,22]. Det lämpliga tidsintervallet för administrering av kortikosteroider är dock en diskussionsfråga, och svaret på behandlingen är sannolikt också relaterat till den naturliga historien för varje patients kliniska och biologiska utveckling. Dessutom är det oklart hur länge behandlingen ska pågå; eftersom långvarig kortikosteroidbehandling kanske inte är säker, på grund av störning av koagulering och metabola vägar, sjukdomssymtom och långvarig persistens av covid-19 [23].

Därför kan systemiska glukokortikoider, inkluderade som den bästa tillgängliga behandlingen,, beroende på tidpunkten för införandet av dem, modifiera och/eller förvirra den gynnsamma effekten av kalcifediol som påvisats i pre-kortikoidstadiet av pandemin.

Andra variabler kan också fungera som en störande faktor i svaret på kalcifediolbehandling.