Architettura genetica della CIDP (GEARCIDP)

1. Obiettivo specifico 1: Caratterizzare l'architettura genetica della CIDP utilizzando un approccio di studio di associazione sull'intero genoma (GWAS) in un'ampia coorte di pazienti con CIDP e controlli sani, definendo così 1) Obiettivo specifico 1: Caratterizzare l'architettura genetica della CIDP utilizzando un approccio di studio di associazione sull’intero genoma (GWAS) in un’ampia coorte di pazienti CIDP e controlli sani, definendo così lo spettro delle singole varianti comuni o le loro combinazioni (in termini di aplotipi o punteggio di rischio) che predispongono alla malattia.

   Ipotesi: la frequenza di alleli/aplotipi specifici nei pazienti con CIDP è significativamente diversa rispetto a quella della popolazione generale.

   Approccio: Genoveremo >700.000 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) utilizzando il Global Screening Array (GSA) Illumina, di circa 1000 pazienti con CIDP. Circa 3500 controlli sani della popolazione italiana sono già stati genotipizzati utilizzando GWAS dal nostro dipartimento di genetica (Prof. Asselta, Istituto di Ricerca Humanitas, Milano).

2. Obiettivo specifico 2: esplorare il ruolo di alleli/aplotipi specifici nel determinare la variabilità clinica e immunologica, la gravità e la risposta terapeutica della CIDP.

   Ipotesi: l'architettura genetica dei pazienti con CIDP tipica è, almeno in parte, distinta da quella delle varianti CIDP; alleli/aplotipi specifici si associano a fenotipi intermedi, come la presenza di anticorpi anti-NF155, anti-NF186, CNTN1, anti-gangliosidi; Alleli/aplotipi specifici sono correlati alla gravità e alla risposta al trattamento della CIDP.

   Approccio: l'evidenza di alleli/aplotipi attraverso GWAS sarà confrontata tra pazienti con CIDP tipica e sue varianti, tra pazienti con CIDP con e senza anticorpi specifici, tra pazienti con CIDP con bassi e alti livelli di disabilità e tra pazienti con CIDP con e senza risposta a ciascun individuo trattamento (IVIg, steroidi, plasmaferesi) per determinare se la genetica gioca un ruolo nel determinare questi fenotipi.

3. Obiettivo specifico 3: Verificare possibili sovrapposizioni tra CIDP e altre malattie autoimmuni.

Ipotesi: gli alleli/aplotipi identificati tramite GWAS svolgono un ruolo nell'aumento del rischio di diabete e altre malattie autoimmuni nella CIDP.

Approccio: l'evidenza di alleli/aplotipi attraverso GWAS sarà confrontata tra pazienti CIDP con e senza diabete mellito e con e senza altre malattie autoimmuni.

Si tratta di uno studio osservazionale multicentrico, internazionale in cui un gran numero di pazienti CIDP verrà sottoposto a screening utilizzando GWAS. Circa 3500 controlli sani della popolazione italiana sono già stati genotipizzati utilizzando GWAS. Saranno inclusi pazienti con diagnosi di CIDP secondo gli attuali criteri diagnostici. Saranno inclusi anche pazienti con nodopatie autoimmuni. I pazienti devono dare il consenso informato per partecipare. Per tutti i pazienti, la diagnosi al momento dell'arruolamento sarà rivista dal Centro coordinatore, secondo i criteri diagnostici dell'Accademia Europea di Neurologia/Peripheral Nerve Society (EAN/PNS).

Tutti i pazienti inclusi saranno sottoposti ad un'anamnesi clinica dettagliata comprendente il tempo di insorgenza clinica, presenza - distribuzione e data di insorgenza di sintomi motori e sensoriali, atassia, dolore, tremore, crampi, affaticamento, disfunzione autonomica e coinvolgimento dei nervi cranici utilizzando un questionario specifico. Tali informazioni verranno integrate con i dati riportati nella cartella clinica. Il decorso della malattia sarà definito dal neurologo curante come progressivo, recidivante o monofasico. La valutazione clinica al momento dell'arruolamento includerà la valutazione della forza muscolare utilizzando il punteggio totale del Medical Research Council (MRC) su 12 muscoli (intervallo 0-60). La disabilità neurologica sarà valutata al momento dell'arruolamento con la scala di disabilità Inflammatory-Rash Global Built Disability Scale (I-RODS) e con la scala di disabilità Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT), mentre la qualità della vita (QoL) sarà valutata con EuroQol-5D. -Scala 3L. La risposta al trattamento sarà definita come un miglioramento soggettivo che è stato oggettivamente confermato da I-RODS: + ≥ 4 punti centili, o scala di disabilità INCAT (≥ 1 punto), o punteggio somma MRC (0-60) (≥ 2-4 punti ), o forza di presa utilizzando il vigorimetro Martin (≥ 8 -14 kPa).6 I risultati degli esami eseguiti in precedenza, tra cui l'analisi del liquido cerebrospinale (CSF), l'ecografia dei nervi o l'esame RM (risonanza magnetica) del plesso brachiale/lombosacrale e la biopsia del nervo surale, verranno analizzati incluso quando disponibile. Verranno inclusi i risultati degli studi sulla conduzione nervosa eseguiti durante il decorso della malattia. Gli studi sulla conduzione nervosa sensoriale saranno eseguiti bilateralmente nei nervi mediano, ulnare e surale e includeranno la valutazione dell'ampiezza del potenziale d'azione del nervo sensoriale, della latenza distale e della velocità di conduzione sensoriale. Gli studi sulla conduzione nervosa motoria saranno eseguiti anche bilateralmente nei nervi mediano, ulnare, peroneale comune e tibiale e includeranno l'ampiezza e la durata del potenziale d'azione muscolare composto distale e prossimale, la velocità di conduzione motoria, la latenza motoria distale e prossimale e nella maggior parte dei pazienti la latenza dell'onda F. Le anomalie degli studi di conduzione nervosa motoria e sensoriale coerenti con la demielinizzazione saranno definite secondo i criteri EAN/PNS. In tutti i pazienti la diagnosi all'ingresso verrà rivista dal Centro coordinatore secondo i criteri diagnostici sopra indicati.

I dati dei pazienti verranno condivisi tra i centri in forma pseudonimizzata utilizzando il codice del paziente.

L'arruolamento nello studio sarà offerto a tutti i pazienti inclusi nel database CIDP italiano. L'iscrizione sarà poi estesa ad altri centri italiani ed europei