Identificazione di biomarcatori e bersagli molecolari coinvolti nella degenerazione del disco intervertebrale e nel dolore discogenico

La lombalgia (LBP) è un grave problema di salute pubblica ed è stata identificata come la causa di disabilità più diffusa in tutto il mondo dal Global Burden of Disease Study del 2013. Si stima che nel mondo occidentale l’incidenza annuale della lombalgia acuta sia del 5% negli adulti e che la prevalenza una tantum sia dell’80%. Sebbene diverse strutture anatomiche possano essere implicate nella generazione del LBP, in molti casi questo è associato alla degenerazione del disco intervertebrale (IVD). La degenerazione IVD (IDD) rappresenta un processo cronico legato all'età, caratterizzato da una progressiva riduzione del contenuto di proteoglicani e acqua nel nucleo polposo (NP) con conseguente perdita della capacità del disco di rispondere a forze compressive con possibile comparsa di instabilità. Inoltre, questo processo degenerativo si accompagna allo sviluppo di un microambiente altamente infiammatorio che contribuisce ad esacerbare il processo degenerativo, portando al progressivo cedimento strutturale del disco stesso e, nella maggior parte dei casi, al dolore. Da queste premesse nasce la necessità di indagare meglio tutti i meccanismi cellulo-mediati alla base dell’IDD, per identificare e sviluppare nuove terapie mirate al recupero dell’IVD e alla riduzione del dolore.

In questo contesto, gli sfingolipidi, una classe di molecole responsabili di molteplici vie di segnale come proliferazione, migrazione, apoptosi e angiogenesi, sembrano svolgere un ruolo chiave nell’esacerbare il processo infiammatorio e la degradazione della matrice extracellulare in condizioni di IDD. La sfingosina-1-fosfato (S1P) è un intermedio del metabolismo degli sfingolipidi, formato dalla sfingosina attraverso l'azione delle sfingosina chinasi (SphK1, SphK2). Prove crescenti suggeriscono che S1P agisce come un segnale pro-infiammatorio, prevalentemente nell’ambiente extracellulare, regolando importanti proprietà cellulari correlate con il potenziale infiammatorio sulle cellule simili ai condrociti. È stato riportato che un’alterazione nella produzione e secrezione di queste molecole è in grado di aumentare lo stato infiammatorio e degenerativo in diverse patologie legate alla neuroinfiammazione e al dolore. Lo scopo del progetto è definire nuovi biomarcatori di malattia e caratterizzare il processo degenerativo in cellule isolate da dischi intervertebrali umani degenerati sia a livello cellulare che molecolare al fine di identificare nuovi bersagli implicati nei processi degenerativi, inclusa la via di segnalazione degli sfingolipidi. Obiettivo secondario è l'analisi dell'efficacia della modulazione del metabolismo degli sfingolipidi e la sperimentazione in vitro di molecole con potenziale terapeutico.

Una maggiore comprensione degli eventi implicati nella patogenesi dell'IDD sia a livello macroscopico che microscopico, è di fondamentale importanza per lo sviluppo di nuovi strumenti diagnostici, da abbinare alle attuali strategie terapeutiche.