Uno studio di fase 1 di BHV-1530 (AMB302) nei tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione:

1. Comitato etico indipendente scritto e scritto (IEC)/Istitutional Review Board (IRB) consenso informato approvato;
2. Età maggiore o uguale a 18 anni;
3. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi;

4. Pazienti con tumori solidi affidati/metastatici recidivati/metastatici istologicamente o citologicamente confermati come indicato di seguito:

   • Coorti di dose-escalation e dose-espansione (backfill):

     • Qualsiasi paziente per il quale FGFR3 è potenzialmente importante per la biologia della malattia1 e che è progredito dopo o è intollerante alla terapia standard di cura o per la quale non è disponibile alcuna terapia standard;
     • La conferma della positività FGFR3 (mutazione FGFR3, riarrangiamento, amplificazione e sovraespressione) non è richiesta prima dell'iscrizione allo studio
     • I pazienti devono presentare un campione di tessuto d'archivio valutabile per valutare il tumore per lo stato di FGFR3

   • Coorte di conferma della dose:

     • Qualsiasi paziente per il quale FGFR3 è importante per la biologia della malattia e una malattia o un paziente con un tipo di cancro in cui è stato identificato un segnale di potenziale efficacia nell'escalation della dose e nell'espansione della dose (come chiarito in un emendamento del protocollo) e
     • chi ha progredito seguendo o è intollerante alla terapia standard di cura o per la quale non è disponibile alcuna terapia standard; E
     • Stato FGFR3:
     • Sovraespressione o alterazioni di FGFR3 o alterazioni a livello locale o centrale
5. Tumori misurabili avanzati o metastatici per criteri RECIST 1.1;
6. I pazienti devono presentare uno stato di prestazione del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) di 0 o 1;

7. Funzione epatica accettabile:

   • Bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore di normale (ULN)
   • AST, ALT e alcalina fosfatasi ≤ 2,5 × ULN (se sono presenti metastasi epatiche, è consentito ≤ 5 × Uln)
   • Albumina sierica> 3,0 g/dl
   • Gamma-glutamil transferasi ≤ 2,5 × ULN

8. Funzione renale accettabile:

   • Tasso di filtrazione glomerulare calcolato maggiore o uguale a 60 ml/min.

9. Stato ematologico accettabile:

   • Conta di neutrofili assoluti maggiore o uguale a 1500 cellule/mm3
   • Conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000 PLT/mm3
   • Emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dl
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,5 (o ≤ 3 se su warfarin o altri farmaci per anticoagulazione terapeutica)
10. Un test di gravidanza di urina o siero negativo (se una donna di potenziale di gravidanza);
11. Le donne del potenziale di gravidanza e degli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 7 mesi (per le donne) o 4 mesi (per gli uomini) dopo l'ultima dose di farmaco in studio. Se un soggetto di prova femminile o un partner femminile di un soggetto di prova maschile rimanga incinta o sospetta di essere incinta durante lo studio, l'investigatore deve essere informato immediatamente.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con coniugato di farmaci anticorpi (ADC) con un carico utile dell'inibitore di topoisomerasi I. Il precedente trattamento diretto con inibitore della topoisomerasi (ad es. Irinotecan, topotecan, belotecan, irinotecan nano-liposomiale) non sono esclusivi.
2. Insufficienza cardiaca congestizia secondo la Classe III o IV di New York Heart Association; Valvulopatia moderata, grave o clinicamente significativa; infarto miocardico negli ultimi 3 mesi; angina pectoris clinicamente instabile; o aritmia clinicamente significativa che richiede un trattamento. I pazienti con fibrillazione atriale controllata dal punto di vista medico non sono esclusi.
3. Avere un intervallo QT corretto (usando la formula di correzione di Fridericia) (QTCF) di> 470 msec;
4. Le infezioni batteriche, virali o fungine attive, non controllate, che richiedono terapia sistemica;

5. Sistema nervoso centrale primario (SNC) o metastasi cerebrali attive note;

   • I pazienti con metastasi cerebrali radiologicamente stabili precedentemente trattate, clinicamente stabili e radiologicamente stabili a partire dall'ultima imaging di risonanza magnetica (MRI) (senza evidenza clinica di progressione) e senza il requisito per il trattamento con corticosteroidi in precedenti 3 settimane possono essere considerati per l'iscrizione dopo la discussione con il monitor medico

6. Donne incinte o infermieristiche;
7. Trattamento con radioterapia, chirurgia maggiore, chemioterapia o terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'iscrizione pianificata (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C). Le radiazioni per la palliazione dei sintomi o per le lesioni ossee con imminente rischio di frattura patologica sono consentite entro 1 settimana prima dell'iscrizione pianificata, ma la lesione non deve essere selezionata come lesione target per l'analisi di RECIST.
8. Eventuali tossicità gravi da un trattamento precedente che non sono tornati al basale.
9. Qualsiasi anomalia corneale o retinica clinicamente significativa che può aumentare il rischio di tossicità oculare;

10. Infezione attiva nota con virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus della leucemia delle cellule T umane, tipo 1 (HTLV-1), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV), se consentito dalle normative locali:

    • I pazienti con una storia di epatite B o C sono consentiti se il DNA HBV o l'RNA HCV non sono rilevabili
    • Infezione attiva con conteggio delle cellule T HIV e CD4+ <350/μL. Pazienti non in terapia anti-retrovirale consolidata per almeno 4 settimane e hanno un carico virale rilevabile dell'HIV
11. Avere una seconda malignità primaria che, nel giudizio dell'investigatore e del monitor medico, può influire sull'interpretazione dei risultati. Sono ammessi tumori in situ curati in situ e tumori della pelle non melanomatosi.
12. Grave malattia non maligna non controllata (ad es. Insufficienza renale, insufficienza epatica o altre condizioni) che potrebbero compromettere gli obiettivi del protocollo nell'opinione dell'investigatore e/o dello sponsor;
13. Riluttanza o incapacità di rispettare le procedure richieste in questo protocollo;
14. Sensibilità nota a BHV-1530 o qualsiasi degli eccipienti in BHV-1530;
15. Storia di malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa (non infettiva) (ILD)/polmonite che richiedeva steroidi, ILD/polmonite clinicamente significativo o sospetta clinicamente significativa/polmonite che non può essere escluso mediante imaging allo screening.