Studie fáze 1 BHV-1530 (AMB302) v pokročilých pevných nádorech

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaná, písemná nezávislá etická komise (IEC)/Institutional Review Board (IRB)-schválený informovaný souhlas;
2. Věk větší nebo rovný 18 let;
3. Délka života nejméně 3 měsíce;

4. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeni lokálně pokročilými/metastatickými relapsovanými nebo refrakterními pevnými nádory, jak je uvedeno níže:

   • Kohorty dávky a expanze dávky (zásyp):

     • Každý pacient, pro který je FGFR3 potenciálně důležitý pro biologii choroby1 a který postupoval v návaznosti na netolerantní terapii standardní péče nebo pro které není k dispozici žádná standardní terapie;
     • Potvrzení pozitivity FGFR3 (mutace FGFR3, přeskupení, zesílení a nadměrná exprese) není před zápisem do studie vyžadováno
     • Pacienti musí předložit hodnotící vzorek archivní tkáně, aby vyhodnotili nádor pro stav FGFR3

   • Kohorta potvrzení dávky:

     • Každý pacient, pro který je FGFR3 důležitý pro biologii onemocnění a onemocnění nebo pacient s typem rakoviny, ve kterém byl signál potenciální účinnosti identifikován při eskalaci dávky a expanzi dávky (jak je objasněno ve změně protokolu) a
     • který postupoval po nebo je netolerantní pro terapii standardní péče nebo pro kterou není k dispozici žádná standardní terapie; A
     • Stav FGFR3:
     • Lokálně- nebo centrálně určená nebo zdokumentovaná nadměrná exprese nebo změny FGFR3
5. Měřitelné pokročilé nebo metastatické nádory na recist 1.1 kritéria;
6. Pacienti musí vykazovat výkonový status ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG) 0 nebo 1;

7. Přijatelná funkce jater:

   • Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálního (ULN)
   • AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN (pokud jsou přítomny metastázy jater, pak je povoleno ≤ 5 × Uln)
   • Sérový albumin> 3,0 g/dl
   • Gama-glutamyl transferáza ≤ 2,5 × uln

8. Přijatelná funkce ledvin:

   • Vypočítaná rychlost glomerulární filtrace vyšší nebo rovná 60 ml/min.

9. Přijatelný hematologický stav:

   • Absolutní počet neutrofilů větší než nebo roven 1500 buněk/mm3
   • Počet krevních destiček větší nebo roven 100 000 PLT/MM3
   • Hemoglobin větší nebo rovný 9 g/dl
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <1,5 (nebo ≤ 3, pokud na warfarinu nebo jiných lécích pro terapeutickou antikoagulaci)
10. Negativní test na těhotenství moči nebo séra (pokud žena s plodným potenciálem);
11. Ženy s plodným potenciálem a muži se musí před vstupem do studie používat adekvátní antikoncepci po dobu trvání studie a po dobu 7 měsíců (pro ženy) nebo 4 měsíce (pro muže) po poslední dávce studijního léčiva. Pokud by se ženský pokus nebo partnerka ženského partnerského subjektu otěhotněla nebo má podezření, že je těhotná během studie, musí být vyšetřovatelka okamžitě informována.

Kritéria pro vyloučení:

1. Předchozí léčba konjugát protilátky (ADC) s užitečnou zatížení inhibitoru topoisomerázy-I. Předchozí přímá léčba inhibitorem topoisomerázy (např. Irinotekan, topotekan, belotecan, nano-lipozomální irinotekan) nejsou vylučující.
2. Kongresivní srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III nebo IV; střední, těžká nebo klinicky významná valvulopatie; infarkt myokardu během posledních 3 měsíců; klinicky nestabilní angina pectoris; nebo klinicky významná arytmie vyžadující léčbu. Pacienti s lékařsky kontrolovanou fibrilací síní nejsou vyloučeni.
3. Mít korigovaný QT interval (pomocí Fridericiaova korekčního vzorce) (QTCF)> 470 ms;
4. Aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou terapii;

5. Primární centrální nervový systém (CNS) nebo známé aktivní metastázy mozku;

   • Pacienti s dříve léčeným, klinicky stabilním radiologicky stabilním mozkovým metastázám od posledního zobrazování magnetické rezonance (MRI) (bez klinického důkazu o progresi) a bez požadavku na léčbu kortikosteroidy v předchozích 3 týdnech lze zvážit pro zápis s lékařským monitorem

6. Těhotné nebo ošetřovatelské ženy;
7. Léčba radiační terapií, hlavní chirurgií, chemoterapií nebo vyšetřovací terapií do 28 dnů před plánovaným zápisem (6 týdnů pro nitrosoureas nebo mitomycin C). Záření pro paliace symptomů nebo kostních lézí s hrozícím rizikem patologické zlomeniny je povoleno do 1 týdne před plánovaným zápisem, ale léze by neměla být vybrána jako cílová léze pro analýzu RECIST.
8. Jakákoli vážná toxicita z předchozí léčby, která se nevrátila na základní linii.
9. Jakákoli klinicky významná abnormalita rohovky nebo sítnice, která může zvýšit riziko toxicity oka;

10. Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem lidské T-buněčné leukémie, typu 1 (HTLV-1), virem hepatitidy B (HBV) nebo viru hepatitidy C (HCV), pokud je povoleno místními předpisy:

    • Pacienti s anamnézou hepatitidy B nebo C jsou povoleny, pokud jsou HBV DNA nebo HCV RNA nezjistitelná
    • Aktivní infekce HIV a CD4+ T-buněk počet <350/μl. Pacienti, kteří nejsou na zavedené antiretrovirové terapii po dobu nejméně 4 týdnů a mají detekovatelnou virovou zátěž HIV
11. Mít druhou primární malignitu, která může podle rozsudku vyšetřovatele a lékařského monitoru ovlivnit interpretaci výsledků. Povoleny jsou kurativně ošetřené rakoviny in situ a nemelanomatózní rakoviny kůže.
12. Vážné nekontrolované nemignované onemocnění (např. Selhání ledvin, selhání jater nebo jiné podmínky), které by mohly ohrozit cíle protokolu podle názoru vyšetřovatele a/nebo sponzora;
13. Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy požadované v tomto protokolu;
14. Známá citlivost na BHV-1530 nebo jakýkoli pomocné látky v BHV-1530;
15. Historie (neinfekčního) klinicky významného intersticiálního plicního onemocnění (ILD)/pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, aktivní klinicky významnou ild/pneumonitidu nebo podezření na klinicky významnou ild/pneumonitidu, kterou nelze vyloučit zobrazováním při screeningu.