Confronto dell'Efficacia e della Sicurezza della Buprenorfina Endovenosa Somministrata Tramite Sistema PCA Versus Ossicodone nella Gestione del Dolore Postoperatorio Dopo Chirurgia Toracoscopica Video-Assistita

Questo studio clinico prospettico, randomizzato, in doppio cieco è progettato per confrontare l'efficacia e la sicurezza della buprenorfina endovenosa somministrata tramite un sistema di analgesia controllata dal paziente (PCA) rispetto all'ossicodone endovenoso PCA per la gestione del dolore postoperatorio dopo chirurgia toracoscopica video-assistita (VATS). Lo studio sarà condotto presso il Dipartimento di Anestesiologia e Terapia Intensiva, Facoltà di Scienze Mediche di Zabrze, Università Medica della Slesia a Katowice, e arruolerà 200 pazienti adulti di età compresa tra 18 e 75 anni programmati per VATS elettiva, con stato fisico ASA I-III, che si prevede utilizzeranno un dispositivo PCA postoperatoriamente e forniranno il consenso informato scritto. Prima della randomizzazione, la valutazione basale includerà età, sesso, altezza, indice di massa corporea (BMI), pressione arteriosa non invasiva (sistolica, diastolica e media), comorbidità rilevanti (inclusa ipertensione arteriosa, diabete mellito, cardiopatia ischemica e dolore cronico), farmaci analgesici attuali, uso di sostanze psicoattive, intensità del dolore preoperatoria misurata con la Scala di Valutazione Numerica (NRS; 0-10), classificazione ASA e conferma della capacità del paziente di utilizzare correttamente la pompa PCA dopo l'intervento. Il dolore sarà valutato utilizzando la NRS (0 = nessun dolore; 10 = dolore peggiore immaginabile). Dopo la conferma dell'idoneità, i pazienti saranno randomizzati (sistema computerizzato REDCap) in uno dei due bracci di trattamento - OXY o BUPRE - secondo un disegno in doppio cieco in cui sia il paziente che il valutatore che registra gli esiti del dolore rimangono all'oscuro dell'oppioide assegnato.

Tutti i partecipanti riceveranno un'analgesia perioperatoria standardizzata e cure anestesiologiche. Come analgesia preemptive somministrata 30 minuti prima dell'incisione, i pazienti riceveranno paracetamolo 1,0 g per via endovenosa (Paracetamolo Biofarm, Polonia) e metamizolo 1,0 g per via endovenosa (Pyralgia, Polpharma, Polonia). L'anestesia generale sarà eseguita con intubazione endotracheale a doppio lume e ventilazione controllata a polmone singolo (OLV) adattata alle esigenze della VATS. Se è necessaria una premedicazione, verrà somministrato midazolam 1-2 mg EV circa 10 minuti prima dell'induzione. Il monitoraggio standard includerà ECG a 3-5 derivazioni, misurazione non invasiva della pressione arteriosa ogni 5 minuti, pulsossimetria (SpO₂), capnografia (EtCO₂), monitoraggio della profondità dell'anestesia (BIS) e monitoraggio della trasmissione neuromuscolare (Train-of-Four, TOF). Il monitoraggio invasivo della pressione arteriosa (linea arteriosa) sarà utilizzato in procedure prolungate o in pazienti con aumentato rischio emodinamico, e l'analisi emogasanalitica arteriosa (EGA) sarà eseguita dopo l'inizio dell'OLV e ogni volta che indicato clinicamente da cambiamenti intraoperatori.

L'induzione dell'anestesia sarà ottenuta con propofol 1,5-2,5 mg/kg EV, fentanil 1-2 µg/kg EV e rocuronio 0,6 mg/kg EV per facilitare l'intubazione tracheale. Dopo la perdita di coscienza e un adeguato blocco neuromuscolare, verrà posizionato un tubo a doppio lume e il corretto posizionamento sarà confermato dopo il posizionamento in decubito laterale e dopo l'inizio dell'OLV. L'anestesia di mantenimento utilizzerà sevoflurano 0,8-1,2 MAC in una miscela aria/ossigeno con FiO₂ 0,8-1,0, con continuo blocco neuromuscolare utilizzando rocuronio 0,15 mg/kg somministrato ogni 20-45 minuti secondo necessità. La terapia fluidica intraoperatoria consisterà di soluzioni cristalloidi bilanciate (ad esempio, Plasmalyte o Optilyte) a 1-4 ml/kg/h secondo un protocollo di terapia fluidica goal-directed. La gestione emodinamica includerà il trattamento dell'ipotensione con efedrina 5-10 mg EV o un'infusione di norepinefrina titolata per mantenere la pressione arteriosa media (PAM) sopra 70 mmHg.

La ventilazione meccanica sarà erogata in modalità PCV-VG. Durante la ventilazione a due polmoni, il volume corrente sarà impostato a 6-8 ml/kg di peso corporeo predetto (PBW) con PEEP di 5 cmH₂O. Durante l'OLV, il volume corrente sarà ridotto a 4-6 ml/kg PBW con PEEP 5-8 cmH₂O e FiO₂ 1,0, e la frequenza respiratoria sarà regolata per mantenere EtCO₂ tra 35 e 45 mmHg. Se si verifica ipossiemia, gli interventi prestabiliti includeranno manovre di reclutamento alveolare, applicazione di CPAP al polmone non operato o periodi intermittenti di ventilazione a due polmoni.

Per fornire analgesia regionale della parete toracica, un blocco del piano del muscolo dentato anteriore guidato da ecografia sarà eseguito sul lato operato alla fine dell'intervento, prima del trasferimento all'unità di terapia post-anestesiologica (PACU). Utilizzando una sonda lineare ad alta frequenza (6-13 MHz) e un ago per blocco da 50-100 mm, l'anestesista identificherà il muscolo gran dorsale, il muscolo dentato anteriore e le costole a livello del 4°-6° spazio intercostale nella linea ascellare media o ascellare posteriore. Dopo la disinfezione della pelle e aspirazione negativa, una piccola iniezione di prova (1-2 ml) sarà utilizzata per confermare la corretta separazione del piano fasciale, seguita dall'iniezione di 20-30 ml di anestetico locale - bupivacaina 0,25% o ropivacaina 0,375% - selezionato in base al peso corporeo. A seconda dell'anatomia del paziente e della preferenza del clinico, l'iniezione può essere eseguita nel piano superficiale (tra gran dorsale e dentato anteriore) o nel piano profondo (tra dentato anteriore e le costole), con l'obiettivo di coprire i dermatomi Th2-Th9 della parete toracica laterale e anteriore.

Dopo l'intervento, i pazienti saranno trasferiti alla PACU sotto pieno monitoraggio dei segni vitali. Il blocco neuromuscolare sarà revertito con sugammadex 2 mg/kg o neostigmina 0,04 mg/kg combinata con atropina 0,02 mg/kg. L'estubazione sarà eseguita una volta soddisfatti i criteri prestabiliti, inclusa appropriata risposta cosciente e ventilazione spontanea efficace, con EtCO₂ inferiore a 45 mmHg e SpO₂ superiore al 95%. In PACU, l'analgesia multimodale sarà continuata con paracetamolo 1 g EV ogni 6 ore, metamizolo 2,5 g EV ogni 12 ore e dexketoprofene 50 mg EV ogni 8 ore. La pompa PCA contenente l'oppioide dello studio assegnato sarà avviata secondo la randomizzazione, e prima di lasciare la PACU, ogni paziente riceverà informazioni scritte e rinforzo verbale riguardo al corretto utilizzo della PCA. Il trasferimento al reparto di chirurgia toracica avverrà dopo aver raggiunto almeno 9 punti sul punteggio di Aldrete in due valutazioni consecutive. Il regime analgesico postoperatorio standardizzato continuerà in reparto, mantenendo la terapia multimodale con paracetamolo 1 g EV ogni 6 ore, metamizolo 2,5 g EV ogni 12 ore, dexketoprofene 50 mg EV ogni 8 ore (se non controindicato) e PCA con l'oppioide assegnato per una durata totale di 48 ore. Tutti i pazienti saranno stati addestrati preoperatoriamente sull'operazione del dispositivo PCA e saranno monitorati per la risposta clinica e gli eventi avversi durante il periodo PCA; dopo 48 ore, la PCA sarà interrotta e l'analgesia procederà secondo protocolli multimodali standard.

I regimi di oppioidi investigativi sono standardizzati in entrambi i gruppi. Nel braccio della buprenorfina (Gruppo BUPRE), la buprenorfina endovenosa sarà preparata come 1 mg in 50 ml di cloruro di sodio 0,9%, con una dose in bolo PCA di 0,02 mg (1 ml), un intervallo di blocco di 15 minuti, una dose oraria massima di 0,08 mg e una dose giornaliera potenziale massima di 1,92 mg. Nel braccio dell'ossicodone (Gruppo OXY), l'ossicodone endovenoso sarà preparato come 40 mg in 40 ml di cloruro di sodio 0,9%, con una dose in bolo PCA di 1 mg (1 ml), un intervallo di blocco di 15 minuti, una dose oraria massima di 4 mg e una dose giornaliera massima di 96 mg. Durante il periodo postoperatorio immediato e per le prime 48 ore, saranno eseguiti monitoraggio e raccolta degli esiti prestabiliti. La frequenza cardiaca sarà registrata ogni 4 ore e la pressione arteriosa non invasiva (PAS, PAD, PAM) sarà misurata ogni 4 ore. L'intensità del dolore sarà valutata utilizzando la NRS a 2, 6, 12, 24 e 48 ore dopo l'intervento, sia a riposo che durante le procedure di riabilitazione respiratoria e mobilizzazione. La qualità del recupero sarà valutata utilizzando QoR-15 nei giorni postoperatori 1 e 3. Il tempo alla prima intervento analgesico avviato dal paziente sarà registrato come l'intervallo dal completamento dell'anestesia e dall'interruzione degli oppioidi somministrati dall'anestesista a NRS ≤2 alla prima richiesta di bolo PCA. Il consumo totale di oppioidi su 48 ore sarà documentato e espresso in milligrammi e equivalenti in milligrammi di morfina (MME).

Gli esiti di sicurezza e tollerabilità saranno catturati sistematicamente. L'eccessiva sedazione/sonnolenza sarà valutata utilizzando la Scala di Agitazione-Sedazione di Richmond (RASS), con RASS ≤ -1 considerata sedazione eccessiva. Stipsi, nausea e vomito postoperatori (PONV) e prurito saranno documentati. I disturbi respiratori saranno valutati ogni 4 ore, con apnea definita come almeno una riduzione del 90% dell'ampiezza respiratoria della durata di almeno 10 secondi e/o qualsiasi episodio di cianosi; la depressione respiratoria clinicamente significativa sarà definita come episodi di apnea, frequenza respiratoria inferiore a 8 respiri al minuto o SpO₂ inferiore al 92% che richieda intervento. Ipotensione sarà registrata quando la PAM scende sotto 70 mmHg. Alla dimissione ospedaliera, la soddisfazione complessiva con il trattamento analgesico sarà valutata utilizzando una scala Likert, e la durata della degenza ospedaliera sarà registrata. Il follow-up a più lungo termine valuterà il dolore postoperatorio persistente e/o l'iperalgesia a 1, 3 e 6 mesi dopo l'intervento utilizzando la NRS e questionari strutturati sul dolore, per esplorare potenziali differenze negli esiti del dolore cronico postchirurgico tra le due strategie oppioidi.

L'endpoint primario è la valutazione comparativa dell'efficacia e della sicurezza della PCA con buprenorfina rispetto alla PCA con ossicodone entro le prime 48 ore postoperatorie nel contesto dell'analgesia multimodale dopo VATS, operazionalizzata come raggiungimento di un controllo efficace del dolore (NRS media ≤3 a riposo e ≤4 durante riabilitazione e mobilizzazione), mantenimento di un'adeguata sicurezza respiratoria (nessuna depressione respiratoria clinicamente significativa che richieda intervento) e dimostrazione di una ridotta incidenza di effetti avversi correlati agli oppioidi. Gli endpoint secondari includono il tempo al primo bolo PCA, il consumo cumulativo di oppioidi (inclusi MME), i profili NRS attraverso i punti temporali ripetuti, i punteggi QoR-15 nei giorni postoperatori 1 e 3, l'incidenza di eventi avversi correlati agli oppioidi (PONV, prurito, stipsi, sedazione eccessiva, depressione respiratoria/apnea, ipotensione), frequenza di eventi di sedazione eccessiva definiti da RASS ≤ -1, durata dell'ospedalizzazione, soddisfazione del paziente con l'analgesia e la prevalenza e intensità del dolore cronico postchirurgico al follow-up. L'analisi statistica seguirà il principio intention-to-treat. Le variabili quantitative saranno analizzate utilizzando il t-test di Student o il test U di Mann-Whitney a seconda della distribuzione, le variabili categoriche utilizzando il chi-quadrato o il test esatto di Fisher e le misurazioni NRS ripetute utilizzando ANOVA per misure ripetute. La significatività statistica sarà fissata a p < 0,05. Il periodo di studio previsto si estende dall'approvazione bioetica anticipata del 15 gennaio 2026, attraverso il completamento dell'arruolamento e l'analisi dei dati entro il 31 dicembre 2027.