慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫の再発患者の治療におけるエントスプレチニブとオビヌツズマブ

包含基準:

• 研究のフェーズ I 部分: 組織学的またはフローサイトメトリーにより、国立がん研究所 (NCI)-ワーキング グループ (WG) 1996 ガイドラインに従って B-CLL/SLL の診断が確認された

• 研究の第I相部分：世界保健機関（WHO）によって確立された基準に基づいて、医療記録および組織学によって文書化された次のタイプのNHL：

  • マントル細胞リンパ腫 (MCL)
  • 濾胞性リンパ腫 (FL) - グレード 1-3a
  • リンパ形質細胞性リンパ腫（LPL）
  • 辺縁帯リンパ腫 (MZL)
  • リヒター変換におけるCLL
  • B細胞性前リンパ球性白血病
• 研究の第I相部分：組織学的に確認された古典的な有毛細胞白血病（HCL）の患者
• 研究のフェーズ II 部分 - 組織学的またはフローサイトメトリーにより、NCI-WG 1996 ガイドラインに従って BCLL/SLL の診断が確認されました。白血病細胞で CD23 発現が欠如している患者は、マントル細胞リンパ腫を除外するために、t(11;14) またはサイクリン D1 の過剰発現について検査する必要があります
• 患者は、化学療法ベースまたは免疫療法ベースのレジメンまたは標的療法（BTK、PI3Kなどの阻害剤など）を1回以上受けており、2サイクル以上投与されており、疾患の進行が記録されているか、または反応がない（安定した疾患）最新の治療レジメン

• CLL/SLL の患者は、治療を必要とする慢性リンパ性白血病に関する国際ワークショップ (IWCLL) 2008 基準の少なくとも 1 つを満たす活動性疾患を示さなければなりません。

  • 以下の全身症状の少なくともいずれか:

    • -スクリーニング前の過去6か月以内の意図しない体重減少> 10％
    • 極度の疲労（仕事や通常の活動ができない）
    • 感染の証拠のない2週間以上の華氏100.5度（F）を超える発熱
    • 感染の証拠のない寝汗
  • -貧血または血小板減少症の発症または悪化によって明らかにされる進行性骨髄不全の証拠
  • 重度（すなわち、左肋骨縁から6cm以上下）、進行性または症候性の脾腫
  • 巨大な結節またはクラスター（すなわち、最長直径が10cmを超える）または進行性リンパ節腫脹
  • -進行性リンパ球増加症が 2 か月間で 50% を超えて増加するか、倍加時間が 6 か月未満と予想される
  • コルチコステロイドに反応しにくい自己免疫性貧血または血小板減少症
• HCL患者は、プリンアナログベースの治療に不耐性であるか、候補ではないか、反応を達成できなかった（CRまたは部分反応[PR]）か、そのような治療の2年以内に再発し、かつ標準的な治療開始基準（絶対好中球カウント [ANC] =< 1000/uL、ヘモグロビン [Hgb] =< 10 g/dL、血小板数 =< 100,000/uL);無痛性リンパ腫（FL、LPL、MZL）の患者およびB細胞性前リンパ球性白血病の患者は、治験責任医師の意見で治療の適応がなければなりません。 -MCLの患者およびRichterの形質転換のCLLの患者は、以前に高用量化学療法/自家幹細胞移植を受けたか、または候補者ではないはずです
• -CLL、LPL、およびHCL以外の疾患の場合、X線撮影で測定可能なリンパ節腫脹または節外リンパ系悪性腫瘍の存在コンピューター断層撮影法 [CT] または磁気共鳴画像法 [MRI] によって評価される最長垂直方向 [LPD] で)。 LPL の場合、測定可能な疾患は、血清モノクローナル IgM > 0.5 g/dL、または治療を必要とする LPL に関する第 2 回国際ワークショップからの推奨事項の少なくとも 1 つを満たすものとして定義されます。
• -患者はEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスを持っている必要があります=<2
• -直接ビリルビン= <2 X機関の正常上限（ULN）（既知のギルバート症候群またはCLLに直接起因する代償性溶血による場合を除く）
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が2.5 X機関ULN未満
• Cockcroft-Gault 式を使用した推定クレアチニンクリアランス (CrCL) >= 50 mL/分
• 血小板 >= 50,000/mm^3 輸血のサポートに関係なく、活動的な出血はありません
• -絶対好中球数（ANC）>= 1000 / mm ^ 3、骨髄への疾患の関与がない限り
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• -以下のいずれかによる以前の治療的介入：

  • -4週間以内の治療用抗がん抗体（リツキシマブ）、オビヌツズマブまたは同様の治験中のII型モノクローナル抗体の6か月以内を除く;
  • 10週間以内の放射性または毒素免疫複合体;
  • BTK（イブルチニブ）、PI-3K（イデラリシブ）、BH3模倣ベネトクラクス、レナリドマイドおよびその他の「標的」療法の阻害剤（治験中のBTKおよびPI-3K阻害剤などを含むがこれらに限定されない） - 6半減期以内（すなわち、イブルチニブの場合は 36 時間）
  • -他のすべての化学療法、放射線療法 治療開始前の3週間以内
  • いつでもSYK阻害剤
• -以前の治療に関連する有害事象からグレード= < 1までの不十分な回復（グレード2の脱毛症および神経障害を除く）
• プレドニゾン 30 mg/日またはそれに相当する量を超えるコルチコステロイドの慢性使用
• 幹細胞移植レシピエントは、移植片対宿主病の証拠がなく、その治療を受けていてはなりません
• -中等度または強力なCYP3AおよびCYP2C9誘導剤または強力なCYP2C9阻害剤の併用または過去2週間の使用（グレープフルーツジュースやセントジョンズワートなどの栄養補助食品を含む）

• 以下を除く悪性疾患の既往歴：

  • -治癒目的で治療された悪性腫瘍であり、現在の研究で治療を開始する前に2年以上存在する既知の活動性疾患がない
  • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子（上皮内黒色腫）で、疾患の証拠がない
  • -適切に治療された上皮内癌（例：子宮頸部、食道など）があり、疾患の証拠がない
  • 「様子見」戦略で管理される無症候性前立腺がん
  • -臨床的に十分に制御されており、骨髄異形成に特徴的な細胞遺伝学的異常の証拠がない骨髄異形成症候群 スクリーニング時の骨髄
• -制御されていない免疫溶血または血小板減少症（溶血または免疫介在性血球減少症の病歴がない場合の陽性直接抗グロブリン検査は除外されません）
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染または活動性のB型またはC型肝炎の病歴
• -治療開始前2週間以内の大手術（全身麻酔が必要）
• 経口薬を飲み込んで保持できない;吸収不良、炎症性腸疾患、下痢を伴う慢性疾患、難治性の吐き気、嘔吐、または薬物吸収を著しく妨げるその他の状態の臨床的に重要な病状を有する患者は除外されます。患者は十分な静脈アクセスも必要です
• プロトンポンプ阻害剤による継続的な治療の必要性; H2拮抗薬は許可されています
• コントロールされていないアクティブな感染症
• 妊娠中または授乳中の女性

• -1）永久に無菌であるか、2）男性ではコンドームなどの非常に効果的な避妊手段を使用し、女性では次のいずれかを一貫して正しく使用しない限り、出産の可能性のある肥沃な男性または女性：子宮内器具、卵管滅菌、Essureマイクロインサートシステム、男性パートナーの精管切除;治験薬による治療中の男性には効果的な避妊が必要であり、エンドスプレチニブまたはオビヌツズマブのいずれか遅い方の最終投与後 3 か月間継続する必要があります。女性の場合、オビヌツズマブの最終投与から 18 か月間、またはエンドスプレチニブの最終投与から 30 日間のいずれか遅い方の期間、効果的な避妊を継続する必要があります。

  • 出産の可能性の定義：この研究では、女性被験者は閉経後になるまで出産の可能性があると見なされます。 54 歳以上で、以前に発生した月経が 12 か月以上停止し、別の原因がない場合、女性は閉経後の状態にあると見なされます。卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルが閉経後の範囲にあり、ホルモン避妊薬またはホルモン補充療法を使用していない場合、12か月以上の無月経の女性も閉経後と見なされる場合があります。女性の永久不妊手術には、あらゆる年齢の女性被験者の子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管摘出術が含まれます。男性の永久不妊手術には、両側の精巣摘除術または別の説明の医療文書が含まれます
• -研究への参加が治験責任医師によって判断された状態 研究要件の順守を危険にさらす併発疾患または精神医学的/社会的状況の患者に有害である