Entospletynib i Obinutuzumab w leczeniu pacjentów z nawrotową przewlekłą białaczką limfocytową, chłoniakiem z małych limfocytów lub chłoniakiem nieziarniczym

Kryteria przyjęcia:

• Faza I części badania: Potwierdzone histologicznie lub metodą cytometrii przepływowej rozpoznanie B-CLL/SLL zgodnie z wytycznymi National Cancer Institute (NCI)-Working Group (WG) 1996

• Faza I część badania: Następujące typy NHL udokumentowane w dokumentacji medycznej i z histologią opartą na kryteriach ustalonych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO):

  • Chłoniak z komórek płaszcza (MCL)
  • Chłoniak grudkowy (FL) - stopnie 1-3a
  • Chłoniak limfoplazmocytowy (LPL)
  • Chłoniak strefy brzeżnej (MZL)
  • CLL w transformacji Richtera
  • Białaczka prolimfocytowa B-komórkowa
• Część I fazy badania: Pacjenci z potwierdzoną histologicznie klasyczną białaczką włochatokomórkową (HCL)
• Faza II części badania - histologicznie lub metodą cytometrii przepływowej potwierdzone rozpoznanie BCLL/SLL zgodnie z wytycznymi NCI-WG 1996; pacjentów z brakiem ekspresji CD23 na komórkach białaczkowych należy zbadać (i stwierdzić, że NIE mają) nadekspresji t(11;14) lub cykliny D1, aby wykluczyć chłoniaka z komórek płaszcza
• Pacjenci przeszli wcześniej >= 1 schemat oparty na chemioterapii lub immunoterapii lub terapię celowaną (np. inhibitory BTK, PI3K itp.) stosowaną przez >= 2 cykle i mieli udokumentowaną progresję choroby lub brak odpowiedzi (stabilizacja choroby) na najnowszy schemat leczenia

• Pacjenci z PBL/SLL muszą wykazywać aktywną chorobę, która spełnia co najmniej 1 z kryteriów International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 wymagających leczenia:

  • Co najmniej jeden z następujących objawów ogólnoustrojowych:

    • Niezamierzona utrata masy ciała > 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    • Ekstremalne zmęczenie (niezdolność do pracy lub wykonywania zwykłych czynności)
    • Gorączka powyżej 100,5 Fahrenheita (F) przez >= 2 tygodnie bez oznak infekcji
    • Nocne poty bez oznak infekcji
  • Dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości lub małopłytkowości
  • Masywna (tj. > 6 cm poniżej lewego brzegu żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia
  • Masywne węzły lub skupiska (tj. > 10 cm w najdłuższej średnicy) lub postępująca limfadenopatia
  • Postępująca limfocytoza ze wzrostem > 50% w okresie 2 miesięcy lub przewidywanym czasem podwojenia mniej niż 6 miesięcy
  • Niedokrwistość autoimmunologiczna lub trombocytopenia słabo reagująca na kortykosteroidy
• Pacjenci z HCL muszą być nietolerancyjni lub nie kandydaci do terapii opartej na analogach puryn lub nie uzyskać odpowiedzi (CR lub częściowej odpowiedzi [PR]) lub nawrót choroby w ciągu 2 lat od takiej terapii ORAZ spełniać standardowe kryteria rozpoczęcia leczenia (bezwzględna liczba neutrofili liczba [ANC] =< 1000/ul, hemoglobina [Hgb] =< 10 g/dl, liczba płytek krwi =< 100 000/ul); chorzy na chłoniaka indolentnego (FL, LPL, MZL) oraz chorzy na białaczkę prolimfocytową B-komórkową muszą mieć w opinii badacza wskazania do leczenia; pacjenci z MCL i pacjenci z CLL w transformacji Richtera powinni wcześniej otrzymać lub nie być kandydatami do chemioterapii w dużych dawkach/autologicznego przeszczepu komórek macierzystych
• W przypadku chorób innych niż PBL, LPL i HCL obecność mierzalnej radiologicznie limfadenopatii lub pozawęzłowego nowotworu układu chłonnego (zdefiniowanego jako obecność >= 1 zmiany o długości >= 2,0 cm w najdłuższym wymiarze [LD] i >= 1,0 cm w najdłuższym prostopadłym wymiarze [LPD] ocenianym za pomocą tomografii komputerowej [CT] lub rezonansu magnetycznego [MRI]); w przypadku LPL mierzalna choroba zostanie zdefiniowana jako monoklonalne IgM w surowicy > 0,5 g/dL lub spełnienie co najmniej 1 zaleceń z Drugich Międzynarodowych Warsztatów na temat LPL dla wymagających leczenia
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bilirubina bezpośrednia =< 2 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (chyba że jest to spowodowane znanym zespołem Gilberta lub wyrównaną hemolizą bezpośrednio związaną z PBL)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) poniżej 2,5 x ULN w placówce
• Szacunkowy klirens kreatyniny (CrCL) za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta >= 50 ml/min
• Płytki >= 50 000/mm^3 niezależnie od wspomagania transfuzji, bez aktywnego krwawienia
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3, chyba że choroba dotyczy szpiku kostnego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza interwencja terapeutyczna z którymkolwiek z poniższych:

  • Terapeutyczne przeciwciała przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni (rytuksymab), z wyjątkiem w ciągu 6 miesięcy w przypadku obinutuzumabu lub podobnego badanego przeciwciała monoklonalnego typu II;
  • Immunokoniugaty promieniotwórcze lub toksynowe w ciągu 10 tygodni;
  • Inhibitory BTK (ibrutynib), PI-3K (idelalisib), wenetoklaks naśladujący BH3, lenalidomid i inne „ukierunkowane” terapie (w tym między innymi badane inhibitory BTK i PI-3K itp.) – w ciągu 6 okresów półtrwania ( tj. 36 godzin dla ibrutynibu)
  • Wszystkie inne chemioterapia, radioterapia w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem terapii
  • inhibitory SYK w dowolnym momencie
• Niewystarczający powrót do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią do stopnia =< 1 (z wyłączeniem łysienia i neuropatii stopnia 2)
• Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów w dawce przekraczającej 30 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednika
• Biorcy komórek macierzystych nie mogą mieć żadnych dowodów i nie mogą być leczeni z powodu choroby przeszczep przeciw gospodarzowi
• Jednoczesne stosowanie lub stosowanie w ciągu ostatnich dwóch tygodni umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A i CYP2C9 lub silnych inhibitorów CYP2C9, w tym preparatów odżywczych, np. soku grejpfrutowego i dziurawca

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby obecnej przez >= 2 lata przed rozpoczęciem leczenia w bieżącym badaniu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna (czerniak in situ) bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczone raki in situ (np. szyjki macicy, przełyku itp.) bez objawów choroby
  • Bezobjawowy rak prostaty leczony za pomocą strategii „obserwuj i czekaj”.
  • Zespół mielodysplastyczny, który jest dobrze kontrolowany klinicznie i nie ma dowodów na nieprawidłowości cytogenetyczne charakterystyczne dla mielodysplazji w szpiku kostnym podczas badania przesiewowego
• Niekontrolowana hemoliza immunologiczna lub małopłytkowość (dodatni bezpośredni test antyglobulinowy przy braku hemolizy lub cytopenii o podłożu immunologicznym w wywiadzie nie jest wykluczeniem)
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub czynne zapalenie wątroby typu B lub C
• Duży zabieg chirurgiczny (wymagający znieczulenia ogólnego) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem terapii
• Niemożność połknięcia i zatrzymania leku doustnego; wykluczeni są pacjenci z klinicznie istotnym stanem chorobowym polegającym na złym wchłanianiu, nieswoistym zapaleniu jelit, stanach przewlekłych objawiających się biegunką, opornymi na leczenie nudnościami, wymiotami lub jakimkolwiek innym stanem, który znacząco zakłóca wchłanianie leku; pacjenci muszą również mieć odpowiedni dostęp żylny
• Konieczność ciągłej terapii inhibitorami pompy protonowej; Antagoniści H2 są dopuszczeni
• Aktywna niekontrolowana infekcja
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

• Płodni mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, chyba że 1) są trwale bezpłodni lub 2) stosują wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, taką jak prezerwatywy u mężczyzn, a u kobiet konsekwentne i prawidłowe stosowanie jednej z następujących metod: wkładka wewnątrzmaciczna, sterylizacja jajowodów, mikrowkładka Essure system, wazektomia u partnera; skuteczna antykoncepcja jest wymagana dla mężczyzn podczas leczenia badanym lekiem i kontynuowana przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki entospletynibu lub obinutuzumabu, w zależności od tego, co nastąpi później; w przypadku kobiet wymagane jest stosowanie skutecznej antykoncepcji przez 18 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki obinutuzumabu lub przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki entospletynibu, w zależności od tego, co nastąpi później

  • Definicja zdolności do zajścia w ciążę: w tym badaniu pacjentka jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę do momentu osiągnięcia okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna lub ma medycznie udokumentowaną niewydolność jajników; kobiety są uważane za w stanie postmenopauzalnym, gdy >= 54 lat z ustaniem wcześniejszej miesiączki na >= 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny; kobiety w każdym wieku z brakiem miesiączki >= 12 miesięcy można również uznać za pomenopauzalne, jeśli ich poziom hormonu folikulotropowego (FSH) mieści się w zakresie po menopauzie i nie stosują hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej; trwała sterylizacja u kobiet obejmuje histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodu u pacjentek płci żeńskiej w każdym wieku; trwała sterylizacja u samców obejmuje obustronną orchiektomię lub dokumentację medyczną alternatywnego wyjaśnienia
• Każdy stan, w przypadku którego badacz ocenia udział w badaniu jako szkodliwy dla pacjenta ze współistniejącą chorobą lub sytuacją psychiatryczną/społeczną, która zagrażałaby spełnieniu wymagań badania