Entospletinib e Obinutuzumab nel trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante, piccolo linfoma linfocitico o linfoma non-Hodgkin

Criterio di inclusione:

• Porzione di fase I dello studio: diagnosi confermata istologicamente o mediante citometria a flusso di B-CLL/SLL secondo le linee guida del National Cancer Institute (NCI)-Working Group (WG) 1996

• Porzione di fase I dello studio: I seguenti tipi di NHL come documentati da cartelle cliniche e con istologia basata su criteri stabiliti dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS):

  • Linfoma mantellare (MCL)
  • Linfoma follicolare (FL) - gradi 1-3a
  • Linfoma linfoplasmocitico (LPL)
  • Linfoma della zona marginale (MZL)
  • CLL nella trasformazione di Richter
  • Leucemia prolinfocitica a cellule B
• Fase I parte dello studio: Pazienti con leucemia a cellule capellute classica confermata istologicamente (HCL)
• Parte dello studio di fase II - diagnosi confermata istologicamente o mediante citometria a flusso di BCLL/SLL secondo le linee guida NCI-WG 1996; i pazienti che mancano di espressione di CD23 sulle loro cellule leucemiche dovrebbero essere esaminati per (e trovati NON avere) sovraespressione di t(11;14) o ciclina D1, per escludere il linfoma mantellare
• Pazienti sottoposti a >= 1 precedente regime basato su chemioterapia o immunoterapia o terapia mirata (ad es. il regime terapeutico più recente

• I pazienti con CLL/SLL devono dimostrare che la malattia attiva soddisfa almeno 1 dei criteri dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 per richiedere il trattamento:

  • Almeno uno dei seguenti sintomi costituzionali:

    • Perdita di peso non intenzionale > 10% nei 6 mesi precedenti lo screening
    • Affaticamento estremo (incapacità di lavorare o svolgere le normali attività)
    • Febbre superiore a 100,5 gradi Fahrenheit (F) per >= 2 settimane senza evidenza di infezione
    • Sudorazioni notturne senza evidenza di infezione
  • Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia o trombocitopenia
  • Splenomegalia massiva (cioè > 6 cm sotto il margine costale sinistro), progressiva o sintomatica
  • Nodi o grappoli massicci (cioè > 10 cm nel diametro più lungo) o linfoadenopatia progressiva
  • Linfocitosi progressiva con un aumento > 50% in un periodo di 2 mesi o un tempo di raddoppio anticipato inferiore a 6 mesi
  • Anemia autoimmune o trombocitopenia scarsamente responsiva ai corticosteroidi
• I pazienti con HCL devono essere intolleranti o non candidati alla terapia a base di analoghi delle purine, o non hanno ottenuto una risposta (CR o risposta parziale [PR]) o hanno recidivato entro 2 anni da tale terapia, E soddisfano i criteri standard di inizio del trattamento (neutrofili assoluti conta [ANC] =< 1000/uL, emoglobina [Hgb] =< 10 g/dL, conta piastrinica =< 100.000/uL); pazienti con linfoma indolente (FL, LPL, MZL) e pazienti con leucemia prolinfocitica a cellule B devono avere un'indicazione per il trattamento secondo il parere dello sperimentatore; i pazienti con MCL e i pazienti con LLC in trasformazione di Richter devono aver ricevuto in precedenza o non essere candidati a chemioterapia ad alte dosi/trapianto di cellule staminali autologhe
• Per malattie diverse da CLL, LPL e HCL, presenza di linfoadenopatia misurabile radiograficamente o neoplasia linfoide extranodale (definita come presenza di >= 1 lesione che misura >= 2,0 cm nella dimensione più lunga [LD] e >= 1,0 cm nella dimensione perpendicolare più lunga [LPD] valutata mediante tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI]); per la LPL, la malattia misurabile sarà definita come IgM monoclonale sierica > 0,5 g/dL o che soddisfi almeno 1 delle raccomandazioni del secondo workshop internazionale sulla LPL per la necessità di trattamento
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 2
• Bilirubina diretta = < 2 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) (a meno che non sia dovuta a sindrome di Gilbert nota o emolisi compensata direttamente attribuibile a CLL)
• Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) inferiore a 2,5 volte l'ULN istituzionale
• Clearance stimata della creatinina (CrCL) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault >= 50 mL/min
• Piastrine >= 50.000/mm^3 indipendenti dal supporto trasfusionale, senza sanguinamento attivo
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3, a meno che non sia dovuto al coinvolgimento della malattia nel midollo osseo
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Precedente intervento terapeutico con uno dei seguenti:

  • Anticorpi antitumorali terapeutici entro 4 settimane (rituximab), eccetto entro 6 mesi per obinutuzumab o un analogo anticorpo monoclonale sperimentale di tipo II;
  • Radio- o tossina-immunoconiugati entro 10 settimane;
  • Inibitori di BTK (ibrutinib), PI-3K (idelalisib), BH3-mimetico venetoclax, lenalidomide e altre terapie "mirate" (inclusi ma non limitati a inibitori sperimentali di BTK e PI-3K, ecc.) - entro 6 emivite ( cioè 36 ore per ibrutinib)
  • Tutte le altre chemioterapie, radioterapia entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia
  • inibitori SYK in qualsiasi momento
• Recupero inadeguato da eventi avversi correlati alla terapia precedente al grado = < 1 (escluse alopecia e neuropatia di grado 2)
• Uso cronico di corticosteroidi in eccesso rispetto a prednisone 30 mg/die o suo equivalente
• I destinatari di trapianto di cellule staminali non devono avere prove e non devono ricevere cure per la malattia del trapianto contro l'ospite
• Uso concomitante o uso nelle due settimane precedenti di induttori moderati o forti del CYP3A e del CYP2C9 o forti inibitori del CYP2C9, comprese le preparazioni nutraceutiche, ad es. succo di pompelmo e erba di San Giovanni

• Anamnesi pregressa di malignità eccetto:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente per >= 2 anni prima dell'inizio della terapia nello studio in corso
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna (melanoma in situ) senza evidenza di malattia
  • Carcinomi in situ adeguatamente trattati (ad esempio, cervicale, esofageo, ecc.) senza evidenza di malattia
  • Carcinoma prostatico asintomatico gestito con strategia "watch and wait".
  • Sindrome mielodisplastica che è clinicamente ben controllata e nessuna evidenza delle anomalie citogenetiche caratteristiche della mielodisplasia nel midollo osseo allo screening
• Emolisi immunitaria incontrollata o trombocitopenia (test dell'antiglobulina diretto positivo in assenza di emolisi o anamnesi di citopenie immuno-mediate non sono esclusi)
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite attiva B o C
• Chirurgia maggiore (che richiede anestesia generale) entro 2 settimane prima dell'inizio della terapia
• Incapacità di deglutire e trattenere un farmaco orale; sono esclusi i pazienti con condizione medica clinicamente significativa di malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale, condizioni croniche che si manifestano con diarrea, nausea refrattaria, vomito o qualsiasi altra condizione che interferisca in modo significativo con l'assorbimento del farmaco; i pazienti devono inoltre disporre di un adeguato accesso venoso
• Necessità di terapia continua con inibitori della pompa protonica; Gli antagonisti H2 sono ammessi
• Infezione attiva incontrollata
• Donne in gravidanza o in allattamento

• Uomini o donne fertili in età fertile a meno che 1) sterili in modo permanente o 2) utilizzino una misura contraccettiva altamente efficace come i preservativi negli uomini e l'uso coerente e corretto di uno dei seguenti nelle donne: dispositivo intrauterino, sterilizzazione tubarica, microinserto Essure sistema, vasectomia nel partner maschile; è necessaria una contraccezione efficace per i maschi durante il trattamento con il farmaco in studio e per continuare per 3 mesi dopo l'ultima dose di entospletinib o obinutuzumab, a seconda di quale sia la successiva; per le donne, è necessaria una contraccezione efficace per continuare per 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab o per 30 giorni dopo l'ultima dose di entospletinib, se successiva

  • Definizione di potenziale fertile: per questo studio, un soggetto di sesso femminile è considerato potenzialmente fertile fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile o con insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico; le donne sono considerate in uno stato postmenopausale quando >= 54 anni di età con cessazione delle mestruazioni precedenti per >= 12 mesi senza una causa alternativa; anche le donne di qualsiasi età con amenorrea >= 12 mesi possono essere considerate in post-menopausa se il loro livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) è nel range post-menopausa e non usano contraccettivi ormonali o terapia ormonale sostitutiva; la sterilizzazione permanente nelle donne include l'isterectomia, l'ooforectomia bilaterale o la salpingectomia bilaterale in un soggetto di sesso femminile di qualsiasi età; la sterilizzazione permanente nei maschi include l'orchiectomia bilaterale o la documentazione medica di spiegazione alternativa
• Qualsiasi condizione per la quale la partecipazione allo studio è giudicata dallo Sperimentatore dannosa per il paziente con malattie intercorrenti o situazioni psichiatriche/sociali che metterebbero a repentaglio la conformità ai requisiti dello studio