Entospletinib og Obinutuzumab til behandling af patienter med recidiverende kronisk lymfatisk leukæmi, lille lymfatisk lymfom eller non-Hodgkin-lymfom

Inklusionskriterier:

• Fase I del af undersøgelsen: Histologisk eller flowcytometri bekræftet diagnose af B-CLL/SLL i henhold til National Cancer Institute (NCI)-Working Group (WG) retningslinjer fra 1996

• Fase I del af undersøgelsen: Følgende typer af NHL som dokumenteret af lægejournaler og med histologi baseret på kriterier fastsat af Verdenssundhedsorganisationen (WHO):

  • Mantelcellelymfom (MCL)
  • Follikulært lymfom (FL) - grad 1-3a
  • Lymfoplasmacytisk lymfom (LPL)
  • Marginal zone lymfom (MZL)
  • CLL i Richters transformation
  • B-celle prolymfocytisk leukæmi
• Fase I del af undersøgelsen: Patienter med histologisk bekræftet klassisk hårcelleleukæmi (HCL)
• Fase II del af undersøgelsen - histologisk eller flowcytometri bekræftet diagnose af BCLL/SLL i henhold til NCI-WG 1996 retningslinjer; Patienter, der mangler CD23-ekspression på deres leukæmiceller, bør undersøges for (og konstateres IKKE at have) enten t(11;14) eller cyclin D1-overekspression for at udelukke mantelcellelymfom
• Patienterne har gennemgået >= 1 tidligere kemoterapi-baseret eller immunterapi-baseret regime eller målrettet terapi (f.eks. hæmmere af BTK, PI3K osv.) administreret i >= 2 cyklusser og har haft enten dokumenteret sygdomsprogression eller intet respons (stabil sygdom) på det seneste behandlingsregime

• Patienter med CLL/SLL skal demonstrere aktiv sygdom, der opfylder mindst 1 af kriterierne i International Workshop on Chronic Lymfocytic Leukemia (IWCLL) 2008 for at kræve behandling:

  • Et minimum af et af følgende konstitutionelle symptomer:

    • Utilsigtet vægttab > 10 % inden for de seneste 6 måneder før screening
    • Ekstrem træthed (ude af stand til at arbejde eller udføre sædvanlige aktiviteter)
    • Feber på mere end 100,5 Fahrenheit (F) i >= 2 uger uden tegn på infektion
    • Nattesved uden tegn på infektion
  • Tegn på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi eller trombocytopeni
  • Massiv (dvs. > 6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massive noder eller klynger (dvs. > 10 cm i længste diameter) eller progressiv lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytose med en stigning på > 50 % over en 2-måneders periode eller en forventet fordoblingstid på mindre end 6 måneder
  • Autoimmun anæmi eller trombocytopeni, der reagerer dårligt på kortikosteroider
• Patienter med HCL skal være intolerante over for eller ikke kandidater til purinanalog-baseret terapi eller ikke opnå respons (CR eller delvist respons [PR]) eller recidiverende inden for 2 år efter en sådan terapi, OG opfylde standardbehandlingsinitieringskriterierne (absolut neutrofil). antal [ANC] =< 1000/uL, hæmoglobin [Hgb] =< 10 g/dL, blodpladeantal =< 100.000/uL); patienter med indolent lymfom (FL, LPL, MZL) og patienter med B-celle prolymfocytisk leukæmi skal have en indikation for behandling efter investigators opfattelse; patienter med MCL og patienter med CLL i Richters transformation burde tidligere have modtaget eller ikke være kandidater til højdosis kemoterapi/autolog stamcelletransplantation
• For andre sygdomme end CLL, LPL og HCL, tilstedeværelse af radiografisk målbar lymfadenopati eller ekstranodal lymfoid malignitet (defineret som tilstedeværelsen af ​​>= 1 læsion, der måler >= 2,0 cm i den længste dimension [LD] og >= 1,0 cm i den længste vinkelrette dimension [LPD] som vurderet ved computertomografi [CT] eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]); for LPL vil målbar sygdom blive defineret som serum monoklonalt IgM > 0,5 g/dL eller opfyldelse af mindst 1 af anbefalingerne fra den anden internationale workshop om LPL for at kræve behandling
• Patienter skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Direkte bilirubin =< 2 X institutionel øvre normalgrænse (ULN) (medmindre det skyldes kendt Gilberts syndrom eller kompenseret hæmolyse, der direkte kan tilskrives CLL)
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) mindre end 2,5 X institutionel ULN
• Estimeret kreatininclearance (CrCL) ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen >= 50 ml/min.
• Blodplader >= 50.000/mm^3 uafhængig af transfusionsstøtte, uden aktiv blødning
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3, medmindre det skyldes sygdomsinvolvering i knoglemarven
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående terapeutisk intervention med et af følgende:

  • Terapeutiske anticancer-antistoffer inden for 4 uger (rituximab), undtagen inden for 6 måneder for obinutuzumab eller et lignende undersøgelsestype II monoklonalt antistof;
  • Radio- eller toksin-immunokonjugater inden for 10 uger;
  • Hæmmere af BTK (ibrutinib), PI-3K (idelalisib), BH3-mimetisk venetoclax, lenalidomid og anden "målrettet" terapi (herunder, men ikke begrænset til BTK- og PI-3K-hæmmere, osv.) - inden for 6 halveringstider ( dvs. 36 timer for ibrutinib)
  • Al anden kemoterapi, strålebehandling inden for 3 uger før påbegyndelse af behandlingen
  • SYK-hæmmere til enhver tid
• Utilstrækkelig helbredelse fra bivirkninger relateret til tidligere behandling til grad =< 1 (eksklusive grad 2 alopeci og neuropati)
• Kronisk brug af kortikosteroider ud over prednison 30 mg/dag eller tilsvarende
• Stamcelletransplanterede modtagere må ikke have bevis for og ikke modtage behandling for graft-versus-host-sygdom
• Samtidig brug eller anvendelse inden for de foregående to uger af moderate eller stærke CYP3A- og CYP2C9-inducere eller stærke CYP2C9-hæmmere, inklusive ernæringspræparater, f.eks. grapefrugtjuice og perikon

• Tidligere malignitetshistorie undtagen:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og ingen kendt aktiv sygdom til stede i >= 2 år forud for påbegyndelse af behandling på nuværende studie
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna (melanom in situ) uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet in situ carcinomer (f.eks. cervikal, esophageal osv.) uden tegn på sygdom
  • Asymptomatisk prostatacancer håndteres med "se og vent"-strategi
  • Myelodysplastisk syndrom, som er klinisk velkontrolleret og ingen tegn på de cytogenetiske abnormiteter, der er karakteristiske for myelodysplasi på knoglemarven ved screening
• Ukontrolleret immunhæmolyse eller trombocytopeni (positiv direkte antiglobulintest i fravær af hæmolyse eller historie med immunmedierede cytopenier er ikke udelukkelser)
• Anamnese med human immundefektvirus (HIV) infektion eller aktiv hepatitis B eller C
• Større operation (der kræver generel anæstesi) inden for 2 uger før påbegyndelse af behandlingen
• Manglende evne til at sluge og beholde en oral medicin; patienter med klinisk signifikant medicinsk tilstand med malabsorption, inflammatorisk tarmsygdom, kroniske tilstande, der manifesterer sig med diarré, refraktær kvalme, opkastning eller enhver anden tilstand, der vil interferere væsentligt med lægemiddelabsorptionen, er udelukket; patienter skal også have tilstrækkelig venøs adgang
• Behov for løbende terapi med protonpumpehæmmere; H2-antagonister er tilladt
• Aktiv ukontrolleret infektion
• Kvinder, der er gravide eller ammende

• Fertile mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, medmindre 1) permanent sterile eller 2) anvender en yderst effektiv præventionsforanstaltning såsom kondomer hos mænd og konsekvent og korrekt brug af en af ​​følgende hos kvinder: intrauterin enhed, tubal sterilisation, Essure mikroindsats system, vasektomi hos den mandlige partner; effektiv prævention er nødvendig for mænd under behandling med undersøgelseslægemidlet og for at fortsætte i 3 måneder efter den sidste dosis af enten entospletinib eller obinutuzumab, alt efter hvad der er senere; for kvinder er effektiv prævention påkrævet for at fortsætte i 18 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab eller i 30 dage efter den sidste dosis af entospletinib, alt efter hvad der er senere

  • Definition af den fødedygtige potentiale: for denne undersøgelse anses en kvindelig forsøgsperson for at være fødedygtig, indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril eller med medicinsk dokumenteret ovariesvigt; kvinder anses for at være i en postmenopausal tilstand, når >= 54 år med ophør af tidligere opstået menstruation i >= 12 måneder uden en alternativ årsag; kvinder i alle aldre med amenoré på >= 12 måneder kan også betragtes som postmenopausale, hvis deres follikelstimulerende hormon (FSH) niveau er i det postmenopausale område, og de ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi; permanent sterilisering hos kvinder indbefatter hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi hos et kvindeligt individ af enhver alder; permanent sterilisering hos mænd omfatter bilateral orkiektomi eller medicinsk dokumentation for alternativ forklaring
• Enhver tilstand, for hvilken deltagelse i undersøgelsen af ​​investigator vurderes at være til skade for patienten med interaktuel sygdom eller psykiatriske/sociale situationer, der ville bringe overholdelse af undersøgelseskravene i fare