肥満手術前後の GLP1 イメージング

オランダにおける2型糖尿病（T2D）の有病率は60万～80万人です。 そして毎年、約 70,000 人の患者が新たに診断されています。 この T2D 患者数の増加は、肥満の流行と密接に関連しています。

T2D を伴う肥満患者は、脂質異常症や高血圧を発症するリスクもあります。 この心血管危険因子の集中により、微小血管および大血管の長期合併症のリスクが増加します。 実際、T2D 患者は心血管疾患のリスクが 2 ～ 4 倍増加します。 これらの合併症は、T2D 患者の生活の質と平均余命を著しく低下させます。 この病気の重荷は私たちの社会にも影響を及ぼします。 オランダにおける糖尿病に関する医療費は 2005 年に 8 億 1,400 万ユーロに達しており、仕事の欠如による間接的な費用は不明ですが、相当額であると考えられています。

T2D の肥満患者にとって、減量はおそらく最も重要な治療介入です。 体重減少は根底にある病態生理学に介入し、インスリン感受性を回復させ、場合によってはインスリン分泌さえも回復させます。 さらに、脂質異常症や高血圧も改善します。 対照的に、ほとんどの薬理学的介入は、T2Dの根底にある複雑な疾患プロセスの症状を軽減するだけで、疾患プロセス自体には対処しておらず、時間の経過とともに進行することさえあります。 残念ながら、食事やライフスタイル、さらには薬物（オルリスタット、シブトラミン）などの減量介入の効果は、多くの場合中程度（3 ～ 5 kg）で、持続期間が短いです。

肥満手術と T2D 寛解 減量手術、つまり肥満手術は持続的な体重減少をもたらす唯一の介入であり、従来の (非外科的) 治療よりも優れています。 肥満手術は、制限的手術（胃バンドまたはスリーブ）と吸収不良手術（胆膵転換術、BD）、または両方の組み合わせ（Roux-en-Y 胃バイパス、RYGB）に分類できます。 現在、RYGBは最も多く行われている肥満治療法です。 国際的な肥満手術の適応症は、BMI > 40kg/m2、または併存疾患を伴うBMI > 35 kg/m2です。 T2D）。

肥満手術後は、体重減少に加えて、驚くべき代謝の改善が見られます。 T2D患者では、投薬なしで空腹時血漿グルコースおよび/またはHbA1cの正常化（「T2Dの解消」と呼ばれる）が、胃バンディング後およびRYGB後にそれぞれ48％および83％で観察された。 最近、ランダム化比較試験により、血糖コントロールにおける肥満手術が従来の医療よりも優れていることが示されました。 さらに、純粋に制限的な肥満治療法と比較して、RYGB では血糖コントロールの改善がより高くなります。

RYGB後の糖尿病解消のメカニズムは完全には理解されていないが、体重減少のみに依存しているわけではない可能性があるという証拠がある。 血糖コントロールの改善は手術後数日以内に見られますが、現時点では大幅な体重減少はまだ達成されていません。 肥満手術がインスリン分泌に及ぼす体重に依存しない影響に関しては、いくつかの仮説があります。 最も人気のあるのは、遠位腸への栄養素の迅速な送達がグルカゴン様ペプチド 1 (GLP1) やペプチド YY などの腸内ペプチドの分泌を促進すると主張する「後腸仮説」と、次のような「前腸仮説」です。十二指腸と近位空腸を栄養素の輸送から排除すると、腸内ペプチドの分泌に変化が生じるということです。 ただし、腸内外の他のいくつかのメカニズムが役割を果たしている可能性があります。

T2Dの有無にかかわらず、RYGB後にベータ細胞の機能は改善しますが、実際のベータ細胞量が肥満手術後に変化するかどうかは不明です。 肥満手術を受けていない人の剖検標本のベータ細胞量を検査したところ、ある研究ではT2D患者のベータ細胞量の減少が示され、前糖尿病の人でも同様に減少が見られました。

肥満手術後のベータ細胞量を評価する研究はほとんど行われていません。 Goto-Kakizaki ラットでは、十二指腸空腸バイパスにより、小胞性モノアミン輸送体 2 型 (VMAT2) の膵臓濃度が増加することが判明しました。 VMAT2 はベータ細胞のバイオマーカーとして使用されましたが、後に VMAT2 は膵臓ポリペプチド細胞 (PP 細胞) でも発現していることが判明しました。 さらに、ブタモデルおよびGKラットモデルにおいて、RYGB後、ベータ細胞量、ベータ細胞数、および膵島外ベータ細胞の増加が見出された。 人間を対象とした研究では相反する結果が示されました。 胃バイパス術後長期にわたって、膵島過形成または膵臓芽細胞症に関連する高インスリン血症性低血糖の症例が報告されていますが、これは純粋な制限手術後には発生しません。 しかし、膵臓切除後の膵臓の組織学的分析により、胃バイパス後の6人の患者でベータ細胞量を評価したところ、ベータ細胞量の増加は見つかりませんでした。 これらの研究は、生体内ではなく、膵臓標本に対して行われました。

T2Dを伴う病的肥満患者（BMI > 35 kg/m2）の血糖コントロールに対するRYGBの利点が確認され、糖尿病外科サミットコンセンサス会議は、肥満関連T2Dの代替療法として肥満手術を受け入れました。 彼らはまた、現在肥満手術の国際ガイドラインを満たしていないT2Dの肥満患者に対する肥満手術の適応を拡大することも検討している。 この点において、どの T2D 患者が RYGB から恩恵を受けるかを術前に特定することは有用であろう。 以前に記載された予後因子は、糖尿病の期間、年齢、術前の HbA1c レベル、および空腹時 C ペプチドです。 ただし、T2D 解決の根本的な原因とこれらの要因の予後値は完全には理解されていません。 おそらく、T2D 解像度は術前に利用可能なベータ細胞の量と機能に依存し、ベータ細胞の障害の増加またはベータ細胞の減少により T2D 解像度の可能性が減少する可能性があります。 したがって、ベータ細胞の機能とベータ細胞量に対する肥満手術の影響に関するさらなる情報は、T2D 解像度とベータ細胞の役割をさらに理解するのに役立ちます。 したがって、術前のベータ細胞量は T2D 解消の予後因子となる可能性があり、RYGB の恩恵を受ける肥満 T2D 患者を特定し、それらの患者に対する肥満手術の適応を拡大するのに役立つ可能性があります。 この目的のためには、生体内での生きた膵臓ベータ細​​胞の信頼性が高く、感度が高く、特異的な視覚化が重要である。

PET による GLP-1 受容体イメージング ベータ細胞の特異的な非侵襲的イメージングのために、放射性標識後、人体内で非侵襲的に検出できる、ベータ細胞特異性の高い放射性標識されたエキセンディンベースの GLP-1 アナログを開発しました。 GLP-1 は、ベータ細胞に特異的に結合し、食後のインスリン分泌を担うインクレチン ホルモンです。 ベータ細胞に対するその特異性が示されており、ベータ細胞質量とこのトレーサーで得られたシグナルとの線形相関が確立されています。

GLP-1R イメージングは​​、インスリン産生膵神経内分泌腫瘍 (IPPNET) のイメージングに適していることが示されています。 さらに、GLP-1Rイメージングによる移植されたベータ細胞の視覚化の実現可能性は、筋肉に移植された自己膵島のイメージングによって示されています。