GLP1-Bildgebung vor und nach bariatrischer Chirurgie

Die Prävalenz von Typ-2-Diabetes mellitus (T2D) liegt in den Niederlanden bei 600.000–800.000 und jedes Jahr werden etwa 70.000 neue Patienten diagnostiziert. Diese steigende Zahl von T2D-Patienten steht in engem Zusammenhang mit der Adipositas-Epidemie.

Bei adipösen Patienten mit Typ-2-Diabetes besteht auch das Risiko, dass sie eine Dyslipidämie und Bluthochdruck entwickeln. Diese Häufung kardiovaskulärer Risikofaktoren führt zu einem erhöhten Risiko für mikro- und makrovaskuläre Langzeitkomplikationen. Tatsächlich haben Patienten mit T2D ein 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Diese Komplikationen beeinträchtigen die Lebensqualität und Lebenserwartung von T2D-Patienten erheblich. Die Belastung dieser Krankheit betrifft auch unsere Gesellschaft. Die Gesundheitskosten im Zusammenhang mit Diabetes beliefen sich im Jahr 2005 in den Niederlanden auf 814 Millionen Euro. Die indirekten Kosten aufgrund von Arbeitsausfall sind unbekannt, werden aber als erheblich angesehen.

Gewichtsverlust ist möglicherweise die wichtigste therapeutische Intervention bei adipösen Patienten mit Typ-2-Diabetes. Gewichtsverlust greift in die zugrunde liegende Pathophysiologie ein und stellt die Insulinsensitivität und manchmal sogar die Insulinsekretion wieder her. Darüber hinaus verbessert es Dyslipidämie und Bluthochdruck. Im Gegensatz dazu lindern die meisten pharmakologischen Interventionen nur die Symptome des komplexen Krankheitsprozesses, der T2D zugrunde liegt, während der Krankheitsprozess selbst nicht angegangen wird und im Laufe der Zeit sogar fortschreitet. Leider ist die Wirkung von Abnehmmaßnahmen wie Diät und Lebensstil oder auch Medikamenten (Orlistat, Sibutramin) oft gering (3-5 kg) und nur von kurzer Dauer.

Bariatrische Chirurgie und T2D-Remission Eine gewichtsreduzierende Operation, also eine bariatrische Chirurgie, ist der einzige Eingriff, der zu einem dauerhaften Gewichtsverlust führt und einer herkömmlichen (nicht-chirurgischen) Behandlung überlegen ist. Die bariatrische Chirurgie kann in restriktive (Magenband oder Schlauchmagen) und malabsorptive (biliopankreatische Diversion, BD) Verfahren oder eine Kombination aus beiden (Roux-en-Y-Magenbypass, RYGB) unterteilt werden. Derzeit ist RYGB der am häufigsten durchgeführte bariatrische Eingriff. Die internationalen Indikationen für eine bariatrische Chirurgie sind ein BMI > 40 kg/m2 oder ein BMI > 35 kg/m2 mit Komorbiditäten (z. B. T2D).

Neben Gewichtsverlust sind auch spektakuläre Stoffwechselverbesserungen nach einer bariatrischen Operation zu beobachten. Bei Patienten mit T2D wurde eine Normalisierung des Nüchternplasmaglukosespiegels und/oder des HbA1c ohne Medikamente (bezeichnet als „Abklingen des T2D“) nach Magenbanding bzw. RYGB bei 48 % bzw. 83 % beobachtet. Kürzlich haben randomisierte kontrollierte Studien die Überlegenheit der bariatrischen Chirurgie bei der Blutzuckerkontrolle gegenüber der konventionellen medizinischen Behandlung gezeigt. Darüber hinaus ist die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei RYGB höher als bei rein restriktiven bariatrischen Eingriffen.

Der Mechanismus der Diabetes-Rückbildung nach RYGB ist nicht vollständig geklärt und es gibt Hinweise darauf, dass er möglicherweise nicht nur vom Gewichtsverlust abhängt. Innerhalb weniger Tage nach der Operation wurden Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle festgestellt, ein signifikanter Gewichtsverlust konnte zum jetzigen Zeitpunkt jedoch noch nicht erreicht werden. Es gibt mehrere Hypothesen zu den gewichtsunabhängigen Auswirkungen der bariatrischen Chirurgie auf die Insulinsekretion. Am beliebtesten sind die „Hinterdarm-Hypothese“, die besagt, dass eine beschleunigte Zufuhr von Nährstoffen zum distalen Darm die Sekretion von Darmpeptiden wie Glucagon-like-Peptide 1 (GLP1) und Peptid YY steigert, und die „Vorderdarm-Hypothese“, die besagt dass der Ausschluss des Zwölffingerdarms und des proximalen Jejunums vom Nährstofftransport zu Veränderungen in der Sekretion von Darmpeptiden führt. Allerdings könnten mehrere andere Mechanismen sowohl innerhalb als auch außerhalb des Darms eine Rolle spielen.

Die Betazellfunktion verbessert sich nach RYGB bei Personen mit und ohne T2D, es ist jedoch unklar, ob sich die tatsächliche Betazellmasse nach einer bariatrischen Operation ändern kann. Die Untersuchung der Betazellmasse an Autopsieproben von Personen, die sich keiner bariatrischen Operation unterzogen hatten, zeigte eine Abnahme der Betazellmasse bei Personen mit Typ-2-Diabetes. In einer der Studien wurde eine Abnahme auch bei Personen mit Prädiabetes festgestellt.

Es wurden nur wenige Studien durchgeführt, die die Betazellmasse nach einer bariatrischen Operation untersuchten. Bei Goto-Kakizaki-Ratten wurde festgestellt, dass ein duodenaler jejunaler Bypass die Pankreaskonzentrationen des vesikulären Monoamintransporters Typ 2 (VMAT2) erhöht. VMAT2 wurde als Biomarker für Betazellen verwendet, später wurde jedoch festgestellt, dass VMAT2 auch auf Pankreas-Polypeptidzellen (PP-Zellen) exprimiert wird. Darüber hinaus wurde nach RYGB in einem Schweinemodell und einem GK-Rattenmodell ein Anstieg der Betazellmasse, der Betazellzahl und der zusätzlichen Insel-Betazellen festgestellt. Studien am Menschen zeigten widersprüchliche Ergebnisse. Langfristig nach Magenbypass wurden Fälle von hyperinsulinämischer Hypoglykämie beschrieben, die mit einer Pankreasinselhyperplasie oder Nesidioblastose in Zusammenhang stehen, während dies nach rein restriktiven Operationen nicht auftritt. Allerdings wurde die Betazellmasse bei sechs Patienten nach Magenbypass durch histologische Analyse der Bauchspeicheldrüse nach Pankreatektomie beurteilt und es konnte kein Anstieg der Betazellmasse festgestellt werden. Diese Studien wurden an Bauchspeicheldrüsenproben und nicht in vivo durchgeführt.

Der Nutzen von RYGB für die Blutzuckerkontrolle bei krankhaft fettleibigen Patienten (BMI > 35 kg/m2) mit Typ-2-Diabetes wurde bestätigt und die Konsenskonferenz des Diabetes Surgery Summit akzeptierte die bariatrische Chirurgie als alternative Therapie für Typ-2-Diabetes im Zusammenhang mit Fettleibigkeit. Sie erwägen auch eine Ausweitung der Indikation für bariatrische Chirurgie bei adipösen Patienten mit Typ-2-Diabetes, die derzeit nicht den internationalen Richtlinien für bariatrische Chirurgie entsprechen. In diesem Zusammenhang wäre es hilfreich, präoperativ zu ermitteln, welche T2D-Patienten von RYGB profitieren würden. Zu den zuvor beschriebenen Prognosefaktoren zählen die Dauer des Diabetes, das Alter, die präoperativen HbA1c-Werte und das Nüchtern-C-Peptid. Allerdings sind die zugrunde liegende Ursache der Auflösung von T2D und der prognostische Wert dieser Faktoren nicht vollständig geklärt. Möglicherweise hängt die T2D-Auflösung von der präoperativ verfügbaren Betazellmasse und -funktion ab, und ein erhöhtes Betazellversagen oder eine verringerte Betazellansammlung könnte die Wahrscheinlichkeit einer T2D-Auflösung verringern. Daher werden weitere Informationen über die Auswirkungen der bariatrischen Chirurgie auf die Betazellfunktion und die Betazellmasse hilfreich sein, um die T2D-Auflösung und die Rolle der Betazellen besser zu verstehen. Daher könnte die präoperative Betazellmasse ein prognostischer Faktor für die Auflösung von T2D sein und bei der Identifizierung adipöser T2D-Patienten hilfreich sein, die von RYGB profitieren, und bei der Erweiterung der Indikationen für bariatrische Chirurgie für diese Patienten. Zu diesem Zweck ist eine zuverlässige, empfindliche und spezifische Visualisierung lebender Betazellen der Bauchspeicheldrüse in vivo wichtig.

GLP-1-Rezeptor-Bildgebung mittels PET Für die spezifische nicht-invasive Bildgebung von Betazellen haben wir ein hochbetazellspezifisches radioaktiv markiertes GLP-1-Analogon auf Exendin-Basis entwickelt, das nach der radioaktiven Markierung nicht-invasiv im menschlichen Körper nachgewiesen werden kann. GLP-1 ist ein Inkretinhormon, das spezifisch an Betazellen bindet und für die postprandiale Insulinsekretion verantwortlich ist. Seine Spezifität für Betazellen wurde nachgewiesen und eine lineare Korrelation der Betazellmasse und des mit diesem Tracer erhaltenen Signals wurde festgestellt.

Die GLP-1R-Bildgebung hat sich als geeignet für die Bildgebung von insulinproduzierenden neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse (IPPNET) erwiesen. Darüber hinaus wurde die Machbarkeit der Visualisierung transplantierter Betazellen mit der GLP-1R-Bildgebung durch die Bildgebung autologer Inseln, die in den Muskel transplantiert wurden, gezeigt.