第 1 または第 2 転移系列の消化器癌患者における予測因子および予後因子としての血液中のリンパ球ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ DPD の酵素活性 (DPD DIG)

60 年近く使用されている 5-フルオロウラシル (5-FU) は、消化器がんの治療で処方される最も古い薬剤であり、現在でも消化器がんに対して最も多く処方されている薬剤です。 5-FU は代謝拮抗物質のクラスに属します。 現在入手可能で消化器癌に使用されている 5-FU の経口前駆体、Xeloda® (カペシタビン) があります。

問題は、フルオロピリミジンが重要な酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ (DPD) によって 80% が 5-フルオロ-5,6-ジヒドロロウラシル (5-FUH2) に代謝されることです。 この酵素の活性には個人差があり、部分的に遺伝的要因が関係しています [1]。 この酵素の活性の低下により 5-FU の半減期が増加することは、多くの文献ですでに示されています。 したがって、DPD 活性が欠損している患者は、このクラスの化学療法に過度に曝露されるリスクがあり、その結果、急性、早期、重篤な毒性のリスクが増加します。

1990 年以来、多くの著者は、ボーラス [5] または持続注入 [6] 後の 5 FU の血漿濃度にはかなりの個人差があることを示しました。 5FU の血漿濃度のこれらの変動は、おそらく DPD の活性に関連する 5-FU 異化作用の変動に関連していると考えられます。

5FU 血漿レベル、腫瘍反応、毒性の間に相関関係があることも示されています [7、8]。 第 III 相試験では、奏効率 (33.7%) に重大な影響があることが示されました。 VS 18.3%) 5-FU の用量を体表面に対する 5-FU の血漿レベルに調整した場合、p = 0.004 [9]。 生存期間中央値は対照群で16カ月、実験群で22カ月（P = 0.08）で、重篤なグレード3～4の毒性は統計的に対照群で増加しました（P = 0.03）。 現在行われているように、5-FUの用量を体表面に適応させることは、DPDの活性に関連する代謝の個人差により、再現可能な血漿濃度を得るには結論的には不十分である。

これらのデータは、DPD 活性が血漿濃度を調節することにより、フルオロピリミジン反応の予測因子であり、予後因子でもある可能性があることを示唆しています。 私たちの知る限り、DPD 活性、腫瘍反応、生存への影響の間の直接的な関連を実証した研究はありません。 最近、チャモリーとアル。 [10]は、高レベルの DPD 酵素活性 (> 0.30 nmol/分/mg タンパク質) が、低い全生存期間および無増悪生存期間と有意に相関していることを示しました。 これは、原始腫瘍（消化器、乳房、耳鼻咽喉科）に関係なく、フルオロピリミジンで治療された130人の患者の遡及的分析であった。

これらの結果は、重要性にもかかわらず提示されており、少なくとも選択バイアスの影響を受ける遡及研究の結果です。 したがって、消化器がんを中心とした前向き研究を行うことが重要であると考えられました。 将来性のある性質により、選択バイアスとフルオロピリミジンが主な機能を持つ消化器癌への制限が制限され、混乱を引き起こすバイアスが制限されます。 緩和化学療法の第一および第二選択を選択すると、研究対象となる集団が増加し、統計解析の能力が高まります。

最初の結果が確認されれば、DPD に新たな角度からアプローチすることが可能となり、アントワーヌ・ラカサーニュセンターを全国的な推進者とする多施設共同の前向き研究が促進されることになる。

私たちの研究では、最も古いオリジナルの技術である血中リンパ球の酵素の活性を直接評価する酵素ラジオ技術を使用してDPD活性を評価することにしました。