La actividad enzimática de la linfocitaria dihidropirimidina deshidrogenasa DPD en sangre como factor predictivo y pronóstico en pacientes con cáncer digestivo en primera o segunda línea metastásica (DPD DIG)

Utilizado durante casi sesenta años, el 5-fluorouracilo (5-FU) es el fármaco más antiguo prescrito en el tratamiento de los cánceres digestivos y, aún hoy, el fármaco más prescrito en el cáncer digestivo. El 5-FU pertenece a la clase de antimetabolitos. Existe un precursor oral del 5-FU actualmente disponible y utilizado en el cáncer digestivo: Xeloda® (capecitabina).

El problema es que las fluoropirimidinas se metabolizan en un 80 % a 5-fluoro-5,6-dihidrouracilo (5-FUH2) por una enzima clave: la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). Existe una variabilidad interindividual en la actividad de esta enzima, en parte relacionada con factores genéticos [1]. Una abundante bibliografía ya ha demostrado que una disminución de la actividad de esta enzima provoca un aumento de la vida media del 5-FU. Por lo tanto, los pacientes con un déficit en la actividad de DPD tienen un riesgo de sobreexposición a la quimioterapia de esta clase y, en consecuencia, un mayor riesgo de toxicidad aguda, temprana y grave.

Desde los años 90, muchos autores han demostrado que existe una considerable variabilidad interindividual en la concentración plasmática de 5 FU después de un bolo [5] o una infusión continua [6]. Estas variaciones en las concentraciones plasmáticas de 5FU probablemente estén relacionadas con una variabilidad del catabolismo de 5-FU relacionada con la actividad de DPD.

También se ha demostrado que existe una correlación entre el nivel plasmático de 5FU, la respuesta tumoral y la toxicidad [7, 8]. Un estudio de Fase III mostró que hubo un impacto significativo en la tasa de respuesta (33.7% VS 18,3%) p = 0,004 si las dosis de 5-FU se ajustaron a los niveles plasmáticos de 5-FU frente a la superficie corporal [9]. La mediana de supervivencia fue de 16 meses en el brazo de control frente a 22 meses en el brazo experimental (P = 0,08), con toxicidades graves de grado 3-4 estadísticamente aumentadas en el brazo de control (p = 0,03). Una adaptación de las dosis de 5-FU a la superficie corporal, como se hace hoy en día, es en conclusión insuficiente para obtener concentraciones plasmáticas reproducibles debido a una variabilidad interindividual del metabolismo, ligada a la actividad de la DPD .

Estos datos sugieren que la actividad de la DPD, al modular la concentración plasmática, puede ser un factor predictivo de la respuesta a las fluoropirimidinas y también un factor pronóstico. Hasta donde sabemos, no hay estudios que hayan demostrado una relación directa entre la actividad de DPD, la respuesta tumoral y el impacto en la supervivencia. Recientemente, Chamorey y col. [10] demostraron que el alto nivel de actividad de la enzima DPD (> 0,30 nmol/min/mg de proteína) se correlacionó significativamente con una supervivencia general más baja y una supervivencia libre de progresión. Este fue un análisis retrospectivo de 130 pacientes tratados con fluoropirimidinas independientemente del tumor primitivo (digestivo, mama, ORL).

Estos resultados, presentados a pesar de su trascendencia, son fruto de un estudio retrospectivo sujeto, como mínimo, a sesgos de selección. Por tanto, parecía importante realizar un estudio prospectivo, centrado en los cánceres digestivos. La naturaleza prospectiva limitará el sesgo de selección y la restricción a los cánceres digestivos en los que las fluoropirimidinas tienen una función principal y limitará los sesgos de confusión. La selección de la primera y segunda línea de quimioterapia paliativa aumentará la población estudiada y por lo tanto el poder del análisis estadístico.

Si se confirman los resultados iniciales, esto permitirá abordar la DPD desde una nueva perspectiva y fomentará estudios prospectivos controlados multicéntricos con el centro Antoine-Lacassagne como promotor nacional.

En nuestro estudio decidimos evaluar la actividad de la DPD mediante una técnica de radio enzimática que evalúa directamente la actividad de la enzima en los linfocitos sanguíneos, que es la técnica original y la más antigua.