結腸直腸癌治療に使用される標準的な薬剤と組み合わせたNUC-3373の安全性、薬物動態および有効性の研究

包含基準:

すべての患者

1. 書面によるインフォームドコンセントの提供
2. -局所進行/切除不能または転移性疾患の証拠を伴うCRCの組織学的確認がある
3. 18歳以上
4. -平均余命は12週間以上
5. ECOG パフォーマンスステータス 0 または 1
6. -RECIST v1.1で定義された測定可能な疾患
7. 既知の RAS および BRAF ステータス
8. 以下で定義される適切な骨髄機能: ANC ≥1.5×10^9/L、血小板数 ≥100×10^9/L (出血の証拠なし)、およびヘモグロビン ≥9 g/dL
9. -血清総ビリルビン≤1.5×ULN、ASTおよびALT≤2.5×ULN（または肝転移が存在する場合は≤5×ULN）によって定義される適切な肝機能
10. -血清クレアチニン<1.5×ULNまたは糸球体濾過率≥50 mL /分として評価された適切な腎機能。 この基準は Arm 1d には適用されません。
11. 血清アルブミン≧3g/dL
12. 患者が参加するコホートでは、承認されたパートナーの併用薬を受け取ることに禁忌はありません
13. プロトコル要件に準拠する能力
14. -出産の可能性のある女性患者は、最初の治験薬投与前の7日以内に妊娠検査で陰性でなければなりません。 この基準は、以前に子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けた患者には適用されません。 出産の可能性のある男性患者と女性患者は、真の禁欲を実践するか、2 つの非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。そのうちの 1 つはバリア法でなければなりません。
15. 患者は、試験参加期間中および試験薬の最終投与後 4 週間、紫外線への曝露を回避または最小限に抑えるための措置を講じるようにアドバイスされている必要があります。
16. オキサリプラチンを投与されている男性患者は、治験薬の初回投与前に、精子の保存に関するアドバイスおよび/またはカウンセリングを受けている必要があります。

>三次患者

1. -1つのフルオロピリミジンとオキサリプラチンおよび1つのフルオロピリミジンとイリノテカンを含むレジメンを含む、局所進行または転移性CRCに対して少なくとも2つの以前の治療を受けました。 分子標的療法と組み合わせたSoCレジメンによる以前の治療は許可され、一次/二次設定でFOLFOXIRIベースのレジメンを受けた患者が含まれる場合があります。
2. NUFOXを受ける予定の患者は、オキサリプラチンベースのレジメンでの再チャレンジに適している必要があります
3. NUFIRIを受ける予定の患者は、イリノテカンベースの治療による再チャレンジに適している必要があります

二次・三次患者

1. -局所進行性または転移性CRCに対して、オキサリプラチンおよび/またはイリノテカンと組み合わせて、少なくとも1つ、ただし2つ以下のフルオロピリミド含有療法の以前のラインを受けました。 分子標的療法と組み合わせたSoCレジメンによる以前の治療は許可され、一次/二次設定でFOLFOXIRIベースのレジメンを受けた患者が含まれる場合があります。
2. NUFOXを受ける予定のパート2の患者は、オキサリプラチンベースのレジメンでの再チャレンジに適しているはずです
3. NUFIRIを受ける予定のパート2の患者は、イリノテカンベースのレジメンでの再チャレンジに適しているはずです

併用化学療法不適格患者

1. -局所進行性または転移性CRCに対して、以前に1つのフルオロピリミジン含有レジメンを受けた可能性があります
2. -局所進行または転移性CRCの併用療法を受ける資格がない
3. クレアチニンクリアランス >30mL/分

急速な進行者

1. -局所進行性または転移性CRCに対して、オキサリプラチンおよび/またはイリノテカンと組み合わせたフルオロピリミジン含有療法の以前のラインを2つ以上受けていません。 分子標的療法と組み合わせたSoCレジメンによる以前の治療は許可され、一次/二次設定でFOLFOXIRIベースのレジメンを受けた患者が含まれる場合があります。
2. -最後のフルオロピリミドを含むレジメンを開始してから3か月以内に腫瘍の進行があった
3. -NUFOXを受ける予定のパート2または3の患者は、オキサリプラチンベースのレジメンでの再チャレンジに適しているはずです
4. -NUFIRIを受ける予定のパート2または3の患者は、イリノテカンベースのレジメンでの再チャレンジに適しているはずです

二次患者

1.局所進行性または転移性CRCに対して、オキサリプラチンおよび/またはイリノテカンと組み合わせたフルオロピリミジン含有療法の前の1つのラインを受けました。 分子標的療法と組み合わせたSoCレジメンによる以前の治療は許可され、トリプレット化学療法ベースのレジメンを受けた患者は許可されます。

メンテナンス患者

1. -局所進行性または転移性CRCに対して少なくとも12週間の第一選択SoC療法を受け、少なくとも安定した疾患を達成した
2. 維持療法の対象

除外基準:

すべての患者

1. -5-FUまたはカペシタビンに対する過敏症または現在の禁忌の既往歴
2. -過敏症の既往歴または現在、患者が割り当てられている研究群に必要な併用剤のいずれかに対する禁忌
3. -NUC-3373製剤の成分に起因するアレルギー反応の履歴
4. 症候性CNSまたは軟髄膜転移
5. -症候性腹水、現在ドレナージ手順を必要とする腹水、または過去3か月以上のドレナージを必要とする腹水
6. -化学療法、放射線療法（骨の痛みに対する緩和放射線療法の短期サイクル以外）、免疫療法、または28日以内の別の治験薬への曝露（または生物学的薬剤の半減期の5倍または免疫療法剤の半減期の3倍）治験薬の初回受領
7. -以前の化学療法または放射線療法による残留毒性で、脱毛症を除いてグレード1以下の重症度（CTCAE v5.0）に退行していない。 オキサリプラチンを含まないコホートでは、グレード 2 の神経障害の残存が許容されます。
8. -過去5年以内に診断された別の悪性腫瘍の病歴。ただし、適切に治療された非黒色腫皮膚がんを除いて、治癒的に治療された 子宮頸部の上皮内癌、外科的に切除された、または潜在的に治癒的に治療された乳管上皮内癌、または低悪性度の前立腺癌または治療を必要としない前立腺切除後の患者。 以前に浸潤がんを患った患者は、現在の研究を開始する3年以上前に治療が完了し、再発の証拠がない場合に適格です。
9. -活動性の細菌またはウイルス感染症（SARS-CoV-2、帯状疱疹または水痘を含む）、既知のHIV陽性または既知の活動性B型またはC型肝炎の存在
10. -制御されていない重篤な病気、病状、または検査結果を含むその他の病歴の存在。研究者の意見では、研究への参加または結果の解釈を妨げる可能性があります。
11. 任意の条件 (例: -既知または疑われるコンプライアンス不良、心理的不安定性、地理的場所）、治験責任医師の判断で、インフォームドコンセントに署名し、研究手順を受ける患者の能力に影響を与える可能性がある
12. 現在妊娠中、授乳中または授乳中
13. QTc 間隔が男性で 450 ミリ秒以上、女性で 470 ミリ秒以上
14. -QT / QTc間隔を延長することが知られている薬物の必要な併用
15. イリノテカンコホート：治験薬の初回投与から2週間以内の強力なCYP3A4誘導剤の使用、または治験薬の初回投与から1週間以内の強力なCYP3A4またはUGT1A1阻害剤の使用
16. -治験薬の最初の予定投与から4週間以内に生ワクチン接種を受けました
17. フルオロピリミジンに対する毒性に関連する既知の DPD または TYMP 変異
18. -ワルファリンおよび他のタイプの長時間作用型抗凝固剤の使用は、研究治療の最初の投与から4週間以内に禁止されています

ベバシズマブを投与されている患者

1. 喀血の既往のある患者（赤血球小さじ1/2以上）
2. -ベバシズマブ開始から28日以内の創傷治癒の合併症または手術
3. 重度の慢性創傷、潰瘍または骨折
4. -研究に参加する前の6か月以内の動脈血栓塞栓イベントまたは出血（腫瘍切除によって外科的に治療された腫瘍出血を除く）
5. 出血素因または凝固障害
6. 十分な量の抗凝固療法を受けている
7. コントロールされていない高血圧
8. -過去12か月以内の臨床的に重要な冠状動脈性心臓病または心筋梗塞、または制御不能な不整脈のリスクが高い
9. 重度の蛋白尿
10. 急性または亜急性イレウス、慢性炎症性腸疾患または慢性下痢
11. -ベバシズマブ処方情報に存在する禁忌

セツキシマブまたはパニツムマブを投与されている患者

1. -過去12か月以内の臨床的に重要な冠状動脈性心臓病または心筋梗塞、または制御不能な不整脈のリスクが高い
2. 急性または亜急性イレウス、慢性炎症性腸疾患または慢性下痢
3. 経口療法でコントロールできない低マグネシウム血症または低カリウム血症
4. -セツキシマブまたはパニツムマブ処方情報に存在する禁忌