En undersøgelse af sikkerhed, farmakokinetik og effektivitet af NUC-3373 i kombination med standardmidler, der anvendes til behandling af kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

Alle patienter

1. Afgivelse af skriftligt informeret samtykke
2. Har histologisk bekræftelse af CRC med tegn på lokalt fremskreden/ikke-opererbar eller metastatisk sygdom
3. Alder ≥18 år
4. Forventet levetid på ≥12 uger
5. ECOG Performance status 0 eller 1
6. Målbar sygdom som defineret af RECIST v1.1
7. Kendt RAS- og BRAF-status
8. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret ved: ANC ≥1,5×10^9/L, blodpladetal ≥100×10^9/L (uden tegn på blødning) og hæmoglobin ≥9 g/dL
9. Tilstrækkelig leverfunktion som defineret ved total serumbilirubin ≤1,5×ULN, ASAT og ALT ≤2,5×ULN (eller ≤5×ULN, hvis levermetastaser er til stede)
10. Tilstrækkelig nyrefunktion vurderet som serumkreatinin <1,5×ULN eller glomerulær filtrationshastighed ≥50 ml/min. Dette kriterium gælder ikke for arm 1d.
11. Serumalbumin ≥3 g/dL
12. For den kohorte, som patienten skal deltage i, er der ingen kontraindikationer for at få de godkendte partnerkombinationslægemidler
13. Evne til at overholde protokolkrav
14. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før den første administration af studielægemidlet. Dette kriterium gælder ikke for patienter, der tidligere har fået foretaget en hysterektomi eller bilateral oophorektomi. Mandlige patienter og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at praktisere ægte afholdenhed eller at bruge to yderst effektive former for prævention, hvoraf den ene skal være en barrieremetode.
15. Patienter skal være blevet rådet til at træffe foranstaltninger for at undgå eller minimere eksponering for UV-lys i hele undersøgelsesdeltagelsen og i en periode på 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
16. Mandlige patienter, der får oxaliplatin, skal have tilbudt rådgivning om og/eller søgt rådgivning om konservering af sæd før den første dosis af undersøgelsesmedicin

>3. linie patienter

1. Modtaget mindst to tidligere behandlingslinjer for lokalt fremskreden eller metastatisk CRC, inklusive en fluoropyrimidin plus oxaliplatin og en fluoropyrimidin plus irinotecan indeholdende regime. Tidligere behandling med SoC regimer i kombination med molekylært målrettede terapier er tilladt, og patienter, der fik FOLFOXIRI-baserede regimer i 1./2. linje indstillinger, kan inkluderes.
2. Patienter, der skal modtage NUFOX, bør være egnede til re-challenge med et oxaliplatin-baseret regime
3. Patienter, der skal modtage NUFIRI, bør være egnede til re-challenge med en irinotecan-baseret behandling

2./3. linie patienter

1. Modtaget mindst én men ikke mere end to tidligere linjer med fluoropyrimid-holdig behandling i kombination med oxaliplatin og/eller irinotecan til lokalt fremskreden eller metastatisk CRC. Tidligere behandling med SoC regimer i kombination med molekylært målrettede terapier er tilladt, og patienter, der fik FOLFOXIRI-baserede regimer i 1./2. linje indstillinger, kan inkluderes.
2. Patienter i del 2, der skal modtage NUFOX, bør være egnede til re-challenge med et oxaliplatin-baseret regime
3. Patienter i del 2, der skal modtage NUFIRI, bør være egnede til genudfordring med et irinotecan-baseret regime

Udelukkede patienter med kombinationskemoterapi

1. Kan have modtaget et tidligere fluoropyrimidinholdigt regime til lokalt fremskreden eller metastatisk CRC
2. Ikke berettiget til at modtage kombinationsbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk CRC
3. Kreatininclearance >30 ml/min

Hurtige fremskridt

1. Modtog ikke mere end to tidligere linjer med fluoropyrimidin-holdig behandling i kombination med oxaliplatin og/eller irinotecan til lokalt fremskreden eller metastatisk CRC. Tidligere behandling med SoC regimer i kombination med molekylært målrettede terapier er tilladt, og patienter, der fik FOLFOXIRI-baserede regimer i 1./2. linje indstillinger, kan inkluderes.
2. Har haft tumorprogression ≤3 måneder efter start af den sidste fluoropyrimid-holdige behandling
3. Patienter i del 2 eller 3, der skal modtage NUFOX, bør være egnede til re-challenge med et oxaliplatin-baseret regime
4. Patienter i del 2 eller 3, der skal modtage NUFIRI, bør være egnede til genudfordring med et irinotecan-baseret regime

2. linie patienter

1. Modtaget en tidligere linje af fluoropyrimidin-holdig behandling i kombination med oxaliplatin og/eller irinotecan til lokalt fremskreden eller metastatisk CRC. Tidligere behandling med SoC-regimer i kombination med molekylært målrettede behandlinger er tilladt, og patienter, der modtog triplet-kemoterapibaserede regimer, er tilladt.

Vedligeholdelsespatienter

1. Modtaget mindst 12 ugers 1st-line SoC-terapi for lokalt fremskreden eller metastatisk CRC og opnået mindst stabil sygdom
2. Berettiget til vedligeholdelsesterapi

Ekskluderingskriterier:

Alle patienter

1. Tidligere overfølsomhed eller nuværende kontraindikationer over for 5-FU eller capecitabin
2. Tidligere overfølsomhed eller nuværende kontraindikationer over for et hvilket som helst af de kombinationsmidler, der kræves til den undersøgelsesarm, som patienten er tilknyttet
3. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet komponenterne i NUC-3373 lægemiddelformuleringen
4. Symptomatiske CNS eller leptomeningeale metastaser
5. Symptomatisk ascites, ascites, der i øjeblikket kræver dræningsprocedurer eller ascites, der kræver dræning i løbet af de foregående 3 måneder
6. Kemoterapi, strålebehandling (bortset fra kort cyklus af palliativ strålebehandling mod knoglesmerter), immunterapi eller eksponering for et andet forsøgsmiddel inden for 28 dage (eller fem gange halveringstiden for et biologisk middel eller tre gange halveringstiden for et immunterapimiddel) første modtagelse af studiemedicin
7. Resterende toksicitet fra tidligere kemoterapi eller strålebehandling, som ikke er faldet til grad ≤1 sværhedsgrad (CTCAE v5.0) bortset fra alopeci. I kohorter, der ikke indeholder oxaliplatin, er resterende grad 2 neuropati tilladt.
8. Anamnese med en anden malignitet diagnosticeret inden for de seneste 5 år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft kurativt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen, kirurgisk udskåret eller potentielt helbredende behandlet duktalt carcinom in situ i brystet eller lavgradig prostatacancer eller patienter efter prostatektomi, der ikke kræver behandling. Patienter med tidligere invasive cancerformer er berettigede, hvis behandlingen blev afsluttet mere end 3 år før påbegyndelse af den aktuelle undersøgelsesbehandling, og der ikke er tegn på tilbagefald.
9. Tilstedeværelse af aktiv bakteriel eller viral infektion (herunder SARS-CoV-2, Herpes Zoster eller skoldkopper), kendt HIV-positiv eller kendt aktiv hepatitis B eller C
10. Tilstedeværelse af enhver ukontrolleret samtidig alvorlig sygdom, medicinsk tilstand eller anden sygehistorie, herunder laboratorieresultater, som efter efterforskerens mening sandsynligvis vil forstyrre deres deltagelse i undersøgelsen eller med fortolkningen af ​​resultaterne
11. Enhver tilstand (f.eks. kendt eller formodet dårlig compliance, psykologisk ustabilitet, geografisk placering), som efter investigatorens vurdering kan påvirke patientens evne til at underskrive det informerede samtykke og gennemgå undersøgelsesprocedurer
12. I øjeblikket gravid, ammende eller ammende
13. QTc-interval >450 millisekunder for mænd og >470 millisekunder for kvinder
14. Påkrævet samtidig brug af lægemidler, der vides at forlænge QT/QTc-intervallet
15. Irinotecan-kohorter: brug af stærke CYP3A4-inducere inden for 2 uger efter første dosis af studielægemidlet eller brug af stærke CYP3A4- eller UGT1A1-hæmmere inden for 1 uge efter første dosis af studielægemiddel
16. Har modtaget en levende vaccination inden for fire uger efter første planlagte dosis af undersøgelsesmedicin
17. Kendte DPD- eller TYMP-mutationer forbundet med toksicitet over for fluoropyrimidiner
18. Brug af warfarin og andre typer langtidsvirkende antikoagulantia er forbudt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

Patienter, der får bevacizumab

1. Patienter med en anamnese med hæmoptyse (≥1/2 tsk rødt blod)
2. Sårhelingskomplikationer eller operation inden for 28 dage efter start af bevacizumab
3. Alvorlige kroniske sår, sår eller knoglebrud
4. Arterielle tromboemboliske hændelser eller blødninger inden for 6 måneder før studiestart (undtagen tumorblødninger kirurgisk behandlet ved tumorresektion)
5. Blødende diateser eller koagulopati
6. Modtager fuld dosis anti-koagulationsbehandling
7. Ukontrolleret hypertension
8. Klinisk signifikant koronar hjertesygdom eller myokardieinfarkt inden for de sidste 12 måneder eller høj risiko for ukontrolleret arytmi
9. Alvorlig proteinuri
10. Akut eller subakut ileus, kronisk inflammatorisk tarmsygdom eller kronisk diarré
11. Eventuelle kontraindikationer i bevacizumabs ordinationsinformation

Patienter, der får cetuximab eller panitumumab

1. Klinisk signifikant koronar hjertesygdom eller myokardieinfarkt inden for de sidste 12 måneder eller høj risiko for ukontrolleret arytmi
2. Akut eller subakut ileus, kronisk inflammatorisk tarmsygdom eller kronisk diarré
3. Hypomagnesiæmi eller hypokaliæmi ikke kontrolleret af oral behandling
4. Eventuelle kontraindikationer til stede i cetuximab eller panitumumab ordinationsinformation