Um estudo de segurança, farmacocinética e eficácia de NUC-3373 em combinação com agentes padrão usados ​​no tratamento do câncer colorretal

Critério de inclusão:

Todos os pacientes

1. Fornecimento de consentimento informado por escrito
2. Ter confirmação histológica de CCR com evidência de doença localmente avançada/irressecável ou metastática
3. Idade ≥18 anos
4. Expectativa de vida de ≥12 semanas
5. Status de desempenho ECOG 0 ou 1
6. Doença mensurável conforme definido por RECIST v1.1
7. Status RAS e BRAF conhecidos
8. Função adequada da medula óssea definida por: CAN ≥1,5×10^9/L, contagem de plaquetas ≥100×10^9/L (sem evidência de sangramento) e hemoglobina ≥9 g/dL
9. Função hepática adequada, definida por bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN, AST e ALT ≤2,5 × LSN (ou ≤5 × LSN se houver metástases hepáticas)
10. Função renal adequada avaliada como creatinina sérica <1,5 × LSN ou taxa de filtração glomerular ≥50 mL/min. Este critério não se aplica ao braço 1d.
11. Albumina sérica ≥3 g/dL
12. Para a coorte em que o paciente participará, não há contra-indicações para receber os medicamentos combinados aprovados para parceiros
13. Capacidade de cumprir os requisitos do protocolo
14. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo. Este critério não se aplica a pacientes que tiveram uma histerectomia anterior ou ooforectomia bilateral. Pacientes do sexo masculino e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em praticar abstinência verdadeira ou usar duas formas altamente eficazes de contracepção, uma das quais deve ser um método de barreira.
15. Os pacientes devem ter sido aconselhados a tomar medidas para evitar ou minimizar a exposição à luz ultravioleta durante a participação no estudo e por um período de 4 semanas após a última dose do medicamento do estudo
16. Pacientes do sexo masculino recebendo oxaliplatina devem ter recebido orientação e/ou buscado aconselhamento para conservação de esperma antes da primeira dose da medicação do estudo

>pacientes de 3ª linha

1. Recebeu pelo menos duas linhas anteriores de terapia para CRC localmente avançado ou metastático, incluindo um regime contendo fluoropirimidina mais oxaliplatina e um fluoropirimidina mais irinotecano. O tratamento anterior com regimes SoC em combinação com terapias moleculares direcionadas é permitido e os pacientes que receberam regimes baseados em FOLFOXIRI em configurações de 1ª/2ª linha podem ser incluídos.
2. Os pacientes que receberão NUFOX devem ser adequados para reintrodução com um regime à base de oxaliplatina
3. Os pacientes que receberão NUFIRI devem ser adequados para reintrodução com uma terapia à base de irinotecano

Pacientes de 2ª/3ª linha

1. Recebeu pelo menos uma, mas não mais do que duas linhas anteriores de terapia contendo fluoropirimida em combinação com oxaliplatina e/ou irinotecano para CRC localmente avançado ou metastático. O tratamento anterior com regimes SoC em combinação com terapias moleculares direcionadas é permitido e os pacientes que receberam regimes baseados em FOLFOXIRI em configurações de 1ª/2ª linha podem ser incluídos.
2. Os pacientes na Parte 2 que receberão NUFOX devem ser adequados para reintrodução com um regime à base de oxaliplatina
3. Pacientes na Parte 2 que receberão NUFIRI devem ser adequados para reintrodução com um regime à base de irinotecano

Pacientes inelegíveis para quimioterapia combinada

1. Pode ter recebido um regime anterior contendo fluoropirimidina para CCR localmente avançado ou metastático
2. Inelegível para receber terapia combinada para CRC localmente avançado ou metastático
3. Depuração de creatinina >30mL/min

Progressores rápidos

1. Recebeu não mais do que duas linhas anteriores de terapia contendo fluoropirimidina em combinação com oxaliplatina e/ou irinotecano para CRC localmente avançado ou metastático. O tratamento anterior com regimes SoC em combinação com terapias moleculares direcionadas é permitido e os pacientes que receberam regimes baseados em FOLFOXIRI em configurações de 1ª/2ª linha podem ser incluídos.
2. Tiveram progressão do tumor ≤3 meses após o início do último regime contendo fluoropirimida
3. Os pacientes na Parte 2 ou 3 que receberão NUFOX devem ser adequados para reintrodução com um regime à base de oxaliplatina
4. Pacientes na Parte 2 ou 3 que receberão NUFIRI devem ser adequados para reintrodução com um regime à base de irinotecano

pacientes de 2ª linha

1. Recebeu uma linha anterior de terapia contendo fluoropirimidina em combinação com oxaliplatina e/ou irinotecano para CRC localmente avançado ou metastático. O tratamento prévio com regimes SoC em combinação com terapias moleculares direcionadas é permitido e pacientes que receberam regimes baseados em quimioterapia tripla são permitidos.

Pacientes de manutenção

1. Recebeu pelo menos 12 semanas de terapia SoC de 1ª linha para CRC localmente avançado ou metastático e alcançou pelo menos doença estável
2. Elegível para terapia de manutenção

Critério de exclusão:

Todos os pacientes

1. História prévia de hipersensibilidade ou contra-indicações atuais para 5-FU ou capecitabina
2. História prévia de hipersensibilidade ou contra-indicações atuais a qualquer um dos agentes combinados necessários para o braço do estudo ao qual o paciente foi designado
3. Histórico de reações alérgicas atribuídas aos componentes da formulação do medicamento NUC-3373
4. SNC sintomático ou metástases leptomeníngeas
5. Ascite sintomática, ascite que atualmente requer procedimentos de drenagem ou ascite que requer drenagem nos últimos 3 meses
6. Quimioterapia, radioterapia (exceto ciclo curto de radioterapia paliativa para dor óssea), imunoterapia ou exposição a outro agente experimental dentro de 28 dias (ou meia-vida cinco vezes maior para um agente biológico ou três vezes a meia-vida para um agente imunoterápico) de primeiro recebimento do medicamento do estudo
7. Toxicidades residuais de quimioterapia ou radioterapia anteriores, que não regrediram para Grau ≤1 de gravidade (CTCAE v5.0), exceto para alopecia. Em coortes sem oxaliplatina, a neuropatia residual de Grau 2 é permitida.
8. História de outra malignidade diagnosticada nos últimos 5 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ da mama excisado cirurgicamente ou potencialmente tratado de forma curativa ou câncer de próstata de baixo grau ou pacientes após prostatectomia que não requerem tratamento. Pacientes com cânceres invasivos anteriores são elegíveis se o tratamento foi concluído mais de 3 anos antes de iniciar o tratamento do estudo atual e não há evidência de recorrência.
9. Presença de infecção bacteriana ou viral ativa (incluindo SARS-CoV-2, Herpes Zoster ou catapora), HIV positivo conhecido ou hepatite B ou C ativa conhecida
10. Presença de qualquer doença grave concomitante não controlada, condição médica ou outro histórico médico, incluindo resultados laboratoriais, que, na opinião do investigador, provavelmente interfeririam em sua participação no estudo ou na interpretação dos resultados
11. Qualquer condição (ex. má adesão conhecida ou suspeita, instabilidade psicológica, localização geográfica) que, na opinião do investigador, pode afetar a capacidade do paciente de assinar o consentimento informado e se submeter aos procedimentos do estudo
12. Atualmente grávida, amamentando ou amamentando
13. Intervalo QTc >450 milissegundos para homens e >470 milissegundos para mulheres
14. Uso concomitante necessário de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTc
15. Coortes de irinotecano: uso de indutores fortes de CYP3A4 dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo ou uso de inibidores fortes de CYP3A4 ou UGT1A1 dentro de 1 semana após a primeira dose do medicamento em estudo
16. Recebeu uma vacinação viva dentro de quatro semanas da primeira dose planejada da medicação do estudo
17. Mutações DPD ou TYMP conhecidas associadas à toxicidade de fluoropirimidinas
18. O uso de varfarina e outros tipos de anticoagulantes de ação prolongada é proibido dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo

Pacientes recebendo bevacizumabe

1. Pacientes com histórico de hemoptise (≥1/2 colher de chá de sangue vermelho)
2. Complicações na cicatrização de feridas ou cirurgia dentro de 28 dias após o início do bevacizumabe
3. Feridas crônicas graves, úlceras ou fratura óssea
4. Eventos tromboembólicos arteriais ou hemorragia dentro de 6 meses antes da entrada no estudo (exceto para sangramento tumoral tratado cirurgicamente por ressecção tumoral)
5. Diátese hemorrágica ou coagulopatia
6. Recebendo dose completa de tratamento anticoagulante
7. hipertensão descontrolada
8. Doença coronariana clinicamente significativa ou infarto do miocárdio nos últimos 12 meses ou alto risco de arritmia descontrolada
9. proteinúria grave
10. Íleo agudo ou subagudo, doença intestinal inflamatória crônica ou diarreia crônica
11. Quaisquer contraindicações presentes nas Informações de Prescrição de bevacizumabe

Pacientes recebendo cetuximabe ou panitumumabe

1. Doença coronariana clinicamente significativa ou infarto do miocárdio nos últimos 12 meses ou alto risco de arritmia descontrolada
2. Íleo agudo ou subagudo, doença intestinal inflamatória crônica ou diarreia crônica
3. Hipomagnesemia ou hipocalemia não controlada por terapia oral
4. Quaisquer contraindicações presentes nas Informações de Prescrição de cetuximabe ou panitumumabe