Eine Sicherheits-, Pharmakokinetik- und Wirksamkeitsstudie von NUC-3373 in Kombination mit Standardmitteln zur Behandlung von Darmkrebs

Einschlusskriterien:

Alle Patienten

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung
2. Haben Sie eine histologische Bestätigung von CRC mit Hinweis auf eine lokal fortgeschrittene/nicht resezierbare oder metastasierte Erkrankung
3. Alter ≥18 Jahre
4. Lebenserwartung von ≥12 Wochen
5. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
6. Messbare Krankheit im Sinne von RECIST v1.1
7. Bekannter RAS- und BRAF-Status
8. Angemessene Knochenmarkfunktion wie definiert durch: ANC ≥ 1,5 × 10 ^ 9 / L, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10 ^ 9 / L (ohne Anzeichen einer Blutung) und Hämoglobin ≥ 9 g / dL
9. Angemessene Leberfunktion, definiert durch Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN, AST und ALT ≤ 2,5 × ULN (oder ≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
10. Angemessene Nierenfunktion, beurteilt als Serumkreatinin < 1,5 × ULN oder glomeruläre Filtrationsrate ≥ 50 ml/min. Dieses Kriterium gilt nicht für Arm 1d.
11. Serumalbumin ≥3 g/dl
12. Für die Kohorte, an der der Patient teilnehmen wird, gibt es keine Kontraindikationen für die Einnahme der zugelassenen Partnerkombinationspräparate
13. Fähigkeit, Protokollanforderungen zu erfüllen
14. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben. Dieses Kriterium gilt nicht für Patientinnen, die zuvor eine Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie hatten. Männliche Patienten und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, echte Abstinenz zu praktizieren oder zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode sein muss.
15. Die Patienten müssen angewiesen worden sein, Maßnahmen zu ergreifen, um die Exposition gegenüber UV-Licht für die Dauer der Studienteilnahme und für einen Zeitraum von 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation zu vermeiden oder zu minimieren
16. Männlichen Patienten, die Oxaliplatin erhalten, muss vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine Beratung zur Spermakonservierung angeboten und/oder eine Beratung in Anspruch genommen worden sein

>3rd-Line-Patienten

1. Erhielt mindestens zwei vorherige Therapielinien für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes CRC, einschließlich einer Fluoropyrimidin-plus-Oxaliplatin- und einer Fluoropyrimidin-plus-Irinotecan-haltigen Behandlung. Eine frühere Behandlung mit SoC-Schemata in Kombination mit zielgerichteten Molekulartherapien ist zulässig, und Patienten, die FOLFOXIRI-basierte Schemata in der Erst-/Zweitlinientherapie erhalten haben, können eingeschlossen werden.
2. Patienten, die NUFOX erhalten sollen, sollten für eine erneute Provokation mit einem auf Oxaliplatin basierenden Regime geeignet sein
3. Patienten, die NUFIRI erhalten sollen, sollten für eine erneute Provokation mit einer Irinotecan-basierten Therapie geeignet sein

2nd-/3rd-Line-Patienten

1. Erhielt mindestens eine, aber nicht mehr als zwei vorherige Linien einer Fluoropyrimid-haltigen Therapie in Kombination mit Oxaliplatin und/oder Irinotecan für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes CRC. Eine frühere Behandlung mit SoC-Schemata in Kombination mit zielgerichteten Molekulartherapien ist zulässig, und Patienten, die FOLFOXIRI-basierte Schemata in der Erst-/Zweitlinientherapie erhalten haben, können eingeschlossen werden.
2. Patienten in Teil 2, die NUFOX erhalten sollen, sollten für eine erneute Provokation mit einem auf Oxaliplatin basierenden Regime geeignet sein
3. Patienten in Teil 2, die NUFIRI erhalten sollen, sollten für eine erneute Provokation mit einem auf Irinotecan basierenden Regime geeignet sein

Kombinationschemotherapie ungeeignete Patienten

1. Kann eine vorherige Fluorpyrimidin-haltige Therapie für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes CRC erhalten haben
2. Ungeeignet für eine Kombinationstherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem CRC
3. Kreatinin-Clearance > 30 ml/min

Schnelle Progressoren

1. Erhielt nicht mehr als zwei vorherige Linien einer Fluoropyrimidin-haltigen Therapie in Kombination mit Oxaliplatin und/oder Irinotecan für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes CRC. Eine frühere Behandlung mit SoC-Schemata in Kombination mit zielgerichteten Molekulartherapien ist zulässig, und Patienten, die FOLFOXIRI-basierte Schemata in der Erst-/Zweitlinientherapie erhalten haben, können eingeschlossen werden.
2. Hatten eine Tumorprogression von ≤ 3 Monaten nach Beginn der letzten Fluoropyrimid-haltigen Behandlung
3. Patienten in Teil 2 oder 3, die NUFOX erhalten sollen, sollten für eine erneute Provokation mit einem auf Oxaliplatin basierenden Regime geeignet sein
4. Patienten in Teil 2 oder 3, die NUFIRI erhalten sollen, sollten für eine erneute Provokation mit einem auf Irinotecan basierenden Regime geeignet sein

Patienten der 2. Linie

1. Erhielt eine vorherige Linie einer Fluoropyrimidin-haltigen Therapie in Kombination mit Oxaliplatin und / oder Irinotecan für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes CRC. Eine frühere Behandlung mit SoC-Schemata in Kombination mit zielgerichteten Molekulartherapien ist zulässig, und Patienten, die auf einer Triplett-Chemotherapie basierende Schemata erhalten haben, sind zulässig.

Wartungspatienten

1. Erhielt mindestens 12 Wochen einer Erstlinien-SoC-Therapie für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes CRC und erreichte eine mindestens stabile Erkrankung
2. Für eine Erhaltungstherapie geeignet

Ausschlusskriterien:

Alle Patienten

1. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder aktuellen Kontraindikationen gegen 5-FU oder Capecitabin
2. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder aktuellen Kontraindikationen für eines der Kombinationsmittel, die für den Studienarm erforderlich sind, dem der Patient zugeordnet ist
3. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die den Komponenten der NUC-3373-Arzneimittelformulierung zugeschrieben werden
4. Symptomatische ZNS- oder leptomeningeale Metastasen
5. Symptomatischer Aszites, Aszites, der derzeit eine Drainage erfordert, oder Aszites, der in den letzten 3 Monaten eine Drainage erforderte
6. Chemotherapie, Strahlentherapie (außer einem kurzen Zyklus palliativer Strahlentherapie bei Knochenschmerzen), Immuntherapie oder Exposition gegenüber einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen (oder der fünffachen Halbwertszeit für einen biologischen Wirkstoff oder der dreifachen Halbwertszeit für ein Immuntherapeutikum). Erster Erhalt des Studienmedikaments
7. Resttoxizitäten aus vorangegangener Chemotherapie oder Strahlentherapie, die mit Ausnahme von Alopezie nicht auf den Schweregrad ≤ 1 (CTCAE v5.0) zurückgegangen sind. In Kohorten, die kein Oxaliplatin enthalten, ist eine verbleibende Grad-2-Neuropathie zulässig.
8. Vorgeschichte einer anderen Malignität, die innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert wurde, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandeltem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, chirurgisch entferntem oder potenziell kurativ behandeltem duktalem Karzinom in situ der Brust oder Prostatakrebs mit niedrigem Grad oder Patienten nach Prostatektomie, die keine Behandlung benötigen. Patienten mit früheren invasiven Krebserkrankungen sind geeignet, wenn die Behandlung mehr als 3 Jahre vor Beginn der aktuellen Studienbehandlung abgeschlossen wurde und es keinen Hinweis auf ein Wiederauftreten gibt.
9. Vorhandensein einer aktiven bakteriellen oder viralen Infektion (einschließlich SARS-CoV-2, Herpes Zoster oder Windpocken), bekanntermaßen HIV-positiv oder bekanntermaßen aktive Hepatitis B oder C
10. Vorhandensein einer unkontrollierten gleichzeitigen schweren Krankheit, eines medizinischen Zustands oder einer anderen medizinischen Vorgeschichte, einschließlich Laborergebnissen, die nach Ansicht des Ermittlers wahrscheinlich ihre Teilnahme an der Studie oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen würden
11. Jeder Zustand (z. bekannte oder vermutete schlechte Compliance, psychische Instabilität, geografischer Standort), die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen und sich Studienverfahren zu unterziehen
12. Derzeit schwanger, stillend oder stillend
13. QTc-Intervall > 450 Millisekunden für Männer und > 470 Millisekunden für Frauen
14. Erforderliche gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall verlängern
15. Irinotecan-Kohorten: Verwendung von starken CYP3A4-Induktoren innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Verwendung von starken CYP3A4- oder UGT1A1-Inhibitoren innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
16. Hat innerhalb von vier Wochen nach der ersten geplanten Dosis der Studienmedikation eine Lebendimpfung erhalten
17. Bekannte DPD- oder TYMP-Mutationen, die mit einer Toxizität gegenüber Fluorpyrimidinen verbunden sind
18. Die Anwendung von Warfarin und anderen Arten von langwirksamen Antikoagulanzien ist innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments verboten

Patienten, die Bevacizumab erhalten

1. Patienten mit Hämoptyse in der Anamnese (≥1/2 TL rotes Blut)
2. Wundheilungskomplikationen oder Operation innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Bevacizumab
3. Schwere chronische Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche
4. Arterielle thromboembolische Ereignisse oder Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn (ausgenommen Tumorblutungen, die chirurgisch durch Tumorresektion behandelt werden)
5. Blutungsdiathesen oder Gerinnungsstörungen
6. Erhalten einer Antikoagulationsbehandlung in voller Dosis
7. Unkontrollierter Bluthochdruck
8. Klinisch signifikante koronare Herzkrankheit oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate oder hohes Risiko für unkontrollierte Arrhythmie
9. Schwere Proteinurie
10. Akuter oder subakuter Ileus, chronisch entzündliche Darmerkrankungen oder chronischer Durchfall
11. Alle Kontraindikationen in der Verschreibungsinformation von Bevacizumab

Patienten, die Cetuximab oder Panitumumab erhalten

1. Klinisch signifikante koronare Herzkrankheit oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate oder hohes Risiko für unkontrollierte Arrhythmie
2. Akuter oder subakuter Ileus, chronisch entzündliche Darmerkrankungen oder chronischer Durchfall
3. Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, die nicht durch orale Therapie kontrolliert werden
4. Alle Kontraindikationen in den Verschreibungsinformationen von Cetuximab oder Panitumumab