乳がん患者におけるドキソルビシン誘発心毒性の予防におけるフェノフィブラートの安全性と有効性の可能性の評価

乳がんは、世界中で最も頻繁に診断される悪性腫瘍であり、がんによる死亡原因の 2 番目に多いものです (Sung et al., 2021)。 エジプトでは、乳がんが女性に最も多い悪性腫瘍であり、この人口のがんの 38.8% を占め、2020 年の推定乳がん症例数は約 22,700 人で、2050 年には約 46,000 人になると予測されています (Ibrahim et al., 2014) ）。

ドキソルビシン (DOX) は、乳がんの治療に一般的に使用される細胞傷害性薬剤です。 ドキソルビシンはその有効性にもかかわらず、累積的かつ潜在的な心毒性と関連している(Rawat et al.,2021)。

DOX が心筋損傷を誘発する正確なメカニズムは完全には解明されていませんが、DOX が核因子カバ B (NF-κB) の活性化、炎症誘発性サイトカインの誘導、フリーラジカルの生成、アポトーシス細胞死の促進、内皮前駆細胞（EPC）の動員と機能の抑制。これらはDOX誘発性心毒性で観察される典型的な変化である（Cardinale et al.、2020）。

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-α (PPARα) は、炎症の重要な脂質代謝モジュレーターおよび調節因子として提案されています。 PPAR には 3 つのアイソタイプ (α、β、および ţ) があり、それぞれ異なるが重複する機能を持っています。 重要な PPAR-α アゴニストであるフェノフィブラートは、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症の治療に広く使用されています (Kim and Kim、2020)。 多くの研究は、血管内皮機能の改善、酸化ストレスの軽減、内皮一酸化窒素シンターゼ (eNOS) 活性化の増加による脂質低下効果に加えて、心筋を直接保護するフェノフィブラートの心臓に対する多面発現効果を実証しました (Walker et al., 2012;ジェンら、2016）。

さらに、最近の動物研究では、フェノフィブラートが活性化B細胞の核因子κ軽鎖エンハンサー（NF-κB）のトランス活性化を減少させ、内皮一酸化窒素合成酵素（eNOS）を活性化し、一酸化窒素（NO）の生物学的利用能を増加させることが示されました。さらに、有害な心室線維症とその後のリモデリングのよく知られたメディエーターであるMMP-2（マトリックス4メタロプロテイナーゼ-2）とMMP-9（マトリックスメタロプロテイナーゼ-9）を抑制したことで、マウスにおけるDOX誘発性心毒性に対するフェノフィブラートの役割が確立された（ Huang et al.、2021)。 さらに、DOX は、フェノフィブラートによって減弱された循環 N 末端プロ B 型ナトリウム利尿ペプチド (NT- プロ BNP) および B 型ナトリウム利尿ペプチド (BNP) を増加させることが知られています (Huang et al., 2021)。