多臓器不全症候群に対する6-メチル-プレドニゾロン (NAIF)

バックグラウンド：

世界中の集中治療医は、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) や敗血症性ショックなどの病状に苦しむ有害な臨床経過を持つ患者に、全身性コルチコステロイドの投与を検討しています。 未解決の ARDS 患者を対象に実施された最近の小規模研究のデータ (1;2) は、コルチコステロイドの比較的長期のコースによるレスキュー療法に関連する生存利益を示唆しています。 治療を受けた患者は、呼吸機能の改善を示すだけでなく、血行動態および全体的な多臓器不全スコアも示します。 この患者サブセットでは、視床下部-下垂体-副腎軸の完全性が損なわれている可能性があることが示唆されています (3;4)。

目的:

非選択的抗炎症戦略、すなわち 6-メチルプレドニゾロンの安全性と有効性を評価すること。

デザイン：

多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照。 無作為化とデータ入力はインターネットベース (htpp://www.webnaif.com) です。 患者は、コンピューターで生成された乱数表を介して無作為化され、センターごとに 6 のブロックで層別化されます。グループ 120 人の患者ごとのサンプルサイズ。 この研究は、80% の検出力で 5% の有意水準で、研究グループごとに 100 人の患者で死亡率が 50% から 30% に 20% 減少したことを検出する能力があります。 損失を補うために、グループごとにさらに 20% (n=20) が計画されています。

主な包含基準:

• 持続性MODSのすべての可逆的かつ治療可能な原因が治療または除外されている、確立された、未解決の難治性MODSの患者。
• -気管内挿管および人工呼吸下にある患者 少なくとも7日間。
• -人工呼吸の最初の7日間で8を超え、含まれる日に5を超える多臓器不全スコア（5）の集計。
• 近親者またはその他の権限を与えられた人物によって署名された、治験に参加するための書面によるインフォームドコンセント。

追加の包含基準:

• 入院時の主な原因または疾患: 適切な「感染源管理」が必要であり、最適で完全かつ決定的な外科的および/または医学的治療を指します。

• 感染症:

  1. MODS の持続性の感染性の原因は、臨床的またはその他の理由で合理的に除外されています (感染性心内膜炎、副鼻腔炎、蓄膿症または腹部の膿のような排出されない膿瘍)。 呼吸器感染を除外するために、気管支肺胞洗浄液、保護された検体ブラシまたはその他（膿胸液、肺組織）の培養のためのサンプリング、および血管内カテーテルの交換と培養を検討してください。
  2. 現在または以前の感染症は、文書化されているか強く疑われるものであり、含める前に少なくとも3日間治療されています。
• サポーティブ ケア: 最適な血行動態、腎臓、血液、栄養の「サポーティブ ケア」が提供されます。

除外基準:

• 完全なサポートを提供しないという決定。

• 免疫状態とステロイド療法。

  1. ステロイド療法

     • 現在、慢性疾患または併発疾患（髄膜炎、自己免疫疾患、喘息、COPD の急性増悪など）の適応がある。 吸入ステロイドは許可されています。
     • -現在の入院中に投与されます（> 20 mg /日、または同等の6-メチルプレドニゾロンを> 48時間）。
     • -現在の入院前の慢性ステロイド療法（> 20 mgの6-メチルプレドニゾロンまたは同等物/日、過去3か月間の> 1か月間）。
  2. -過去6か月以内の他の免疫抑制療法。
  3. 既知のエイズ。
  4. 好中球減少 < 500/mcl。
  5. 臓器移植の前。
• 冠動脈疾患による転移性悪性疾患や心原性ショックなどの不可逆的または最終的に致命的な臨床状態。
• 侵襲性真菌感染症の存在

• その他の重大な既存の基礎となる慢性疾患:

  1. 重度の実質性肝疾患（チャイルド・ピューグレードC）
  2. 重度で不可逆的な急性または慢性の中枢神経系疾患。
  3. 重度の末期慢性閉塞性肺疾患（在宅酸素または前年に1回以上の増悪）
  4. 末期腎不全（慢性透析）。
• 年齢は18歳未満。
• 妊娠。
• 病的肥満: ボディマス指数が 40 を超える。
• 最近（過去 3 か月）の上部消化管出血。
• 広範囲のやけど (>30% BSA)
• ステロイドに対する既知のアレルギー。
• 書面によるインフォームドコンセントは利用できません。

介入：

6-メチルプレドニゾロンまたはプラセボ（水溶液）の静脈内投与。 治験薬投与プロトコルの期間は 32 日間です (1):

• 160mgの初期静脈負荷量。

• 6-メチル-プレドニゾロンの静脈内ボーラス注射は、6時間ごとに投与されます。

  1. 1日目から14日目に40mg、
  2. 15～21日目に20mg、
  3. 22～28日目に10mg、
  4. 29 日目と 30 日目に 5 mg、および
  5. 31 日目と 32 日目に 2.5 mg。

インフォームドコンセントフォームと情報シートは、マドリッドの地域倫理委員会（10センター）、他の参加センターの地方審査委員会、およびAgencia Española del Medicamento（スペイン保健省）によって審査および承認されています。

倫理的承認:

研究プロトコルは、マドリッドの地域倫理委員会 (10 センター)、他の参加センターの地方審査委員会、および Agencia Española del Medicamento (スペイン保健省) によって承認されています。

停止規則:

独立したデータ監視委員会 (DMC) は、主要な変数「28 日死亡率」 (および研究グループ「A」または「B」への割り当て) にリアルタイムでアクセスし、逐次分析に基づいて試験の早期中断を提案します。大きな違いが明らかになった場合。 DMC は 5 つの中間分析を実行し、48 人の患者ごとに 1 つが使用され、使用される基準は p < 0.01 のレベルで統計的に有意な差になります (S.J. Pocock. 臨床試験。 実用的なアプローチ。 ジョン・ワイリー＆サンズ. ニューヨーク。 1994）。

主要なエンドポイント:

1. すべてが ICU と 28 日以内の死亡を引き起こす
2. プロトコルの 4、7、14、および 28 日目の臓器機能障害スコア。

計画されたサブグループ分析:

サブグループ分析は計画されていません。

副作用の定量化:

治験責任医師は、1 から 5 までのスケールで NIH 毒性フォームを使用します。この重症患者集団における重篤な有害事象は正確に定義されており、研究ウェブサイトへの即時 (24 時間以内) の連絡が必要です。 DMC は、SAE を定義および説明する変数にアクセスできます。

分析計画:

主な比較は、研究グループ間の 28 日死亡率と ICU 死亡率です (パーセンテージのカイ 2 乗検定とログランク検定の Kaplan-Meier 生存曲線。 多臓器機能障害スコアと逐次臓器不全評価スコアは、ベースラインと 4、7、14、および 28 日目に比較されます (スチューデントの t 検定および/またはノンパラメトリック検定)。 死亡率の独立した危険因子は、単変量解析の有意な比較の多変量解析 (Cox 回帰) によって研究されます。 治療意思の原則による分析サンプル。

終了日:

終了日は、各センターでの最初の登録から 18 か月後です。 試験開始予定は2005年8月

報告日:

2007 年の最初の学期。

多臓器不全症候群患者のレスキュー療法として投与された6-メチル-プレドニゾロンの安全性と有効性に関する決定的なデータを得るには、現在の試験のような大規模な研究が必要です。

参考文献リスト

1. Meduri GU、Headley AS、Golden E、Carson SJ、Umberger RA、Kelso T 他。 未解決の急性呼吸窮迫症候群における長期メチルプレドニゾロン療法の効果：ランダム化比較試験。 JAMA 1998;280(2):159-65.
2. Biffl WL、Moore FA、Moore EE、Haenel JB、McIntyre RC、Jr.、Burch JM. コルチコステロイドは、難治性急性呼吸窮迫症候群の救済療法ですか? Am.J.Surg. 1995;170(6):591-5。
3. マリック PE、ザロガ GP。 敗血症性ショック中の副腎機能不全。 クリティカルケア医学。 2003;31(1):141-5.
4. Loisa P、Rinne T、Kaukinen S.重度の敗血症における副腎皮質機能と多臓器不全。 Acta Anaesthesiol.Scand. 2002;46(2):145-51。
5. マーシャル JC、クック DJ、クリストウ NV、バーナード GR、スプリング CL、シバルド WJ。 多臓器不全スコア: 複雑な臨床転帰の信頼できる記述子。 クリティカルケア医学。 1995;23(10):1638-52。