6-metylo-prednizolon na zespół dysfunkcji wielu narządów (NAIF)

Tło:

Lekarze intensywnej terapii na całym świecie rozważają podawanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów pacjentom z niekorzystnym przebiegiem klinicznym, cierpiącym na takie stany, jak zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) i wstrząs septyczny. Dane z ostatnich małych badań przeprowadzonych u pacjentów z nierozwiązanym ARDS (1; 2) sugerują korzyści w zakresie przeżycia związane z terapią ratunkową przy stosunkowo przedłużonych kursach kortykosteroidów. Leczeni pacjenci wykazują nie tylko poprawę funkcji układu oddechowego, ale także stan hemodynamiczny i ogólną ocenę dysfunkcji wielonarządowych. Sugerowano, że integralność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza może być upośledzona w tej podgrupie pacjentów (3;4)

Cel(e):

Ocena bezpieczeństwa i skuteczności nieselektywnej strategii przeciwzapalnej, tj. 6-metylo-prednizolonu, na przetrwałe i nieustępujące stany zapalne, tj. zespół dysfunkcji wielonarządowej, na stopień dysfunkcji narządowej i śmiertelność.

Projekt:

Wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo. Randomizacja i wprowadzanie danych są oparte na Internecie (htpp://www.webnaif.com). Pacjenci zostaną losowo przydzieleni za pomocą wygenerowanej komputerowo tabeli z liczbami losowymi i podzieleni na warstwy według ośrodków w blokach po 6. Wielkość próby, według grupy 120 pacjentów. Badanie ma moc wykrywania 20% redukcji śmiertelności, z 50% do 30% u 100 pacjentów na grupę badaną na 5% poziomie istotności z mocą 80%. Zaplanowano dodatkowe 20% (n=20) na grupę, aby zrekompensować straty.

Główne kryteria włączenia:

• Pacjenci z ustalonymi, nieustępującymi, opornymi na leczenie MODS, u których wyleczono lub wykluczono wszystkie odwracalne i możliwe do leczenia przyczyny uporczywych MODS.
• Pacjenci zaintubowani dotchawiczo i wentylowani mechanicznie przez co najmniej 7 dni.
• Skumulowany wynik dysfunkcji wielu narządów (5) większy niż 8 w ciągu pierwszych siedmiu dni wentylacji mechanicznej i większy niż 5 w dniu włączenia.
• Pisemna świadoma zgoda na udział w rozprawie podpisana przez najbliższego krewnego lub inną upoważnioną osobę.

Dodatkowe kryteria włączenia:

• Główna przyczyna lub choroba przy przyjęciu: Wymagana jest odpowiednia „kontrola źródła” i odnosi się do optymalnej, kompletnej i ostatecznej terapii chirurgicznej i/lub medycznej.

• Infekcje:

  1. Zakaźne przyczyny utrzymywania się MODS zostały racjonalnie wykluczone na podstawie danych klinicznych lub innych (zakaźne zapalenie wsierdzia, niedrenowane ropnie, takie jak zapalenie zatok, ropniak lub ropa w jamie brzusznej). Rozważyć pobranie próbki do posiewu płynu z popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych, zabezpieczonej szczoteczki lub innego materiału (płyn z ropniaka, tkanki płucnej) w celu wykluczenia infekcji dróg oddechowych, a także wymianę i posiew cewnika wewnątrznaczyniowego.
  2. Obecne lub wcześniejsze infekcje, udokumentowane lub silnie podejrzewane, były leczone przez co najmniej 3 dni przed włączeniem.
• Opieka podtrzymująca: Zapewniona jest optymalna „opieka podtrzymująca” hemodynamiczna, nerkowa, hematologiczna i żywieniowa.

Kryteria wyłączenia:

• Decyzja o nieudzielaniu pełnego wsparcia.

• Stan odporności i terapia sterydowa.

  1. Terapia sterydowa

     • Obecnie wskazany w przypadku chorób przewlekłych lub współistniejących (zapalenie opon mózgowych, choroba autoimmunologiczna, astma, ostre zaostrzenie POChP lub inne). Dozwolone są sterydy wziewne.
     • Podawany podczas aktualnego przyjęcia (> 20 mg/dobę 6-metylo-prednizolonu lub ekwiwalentu przez >48 godzin).
     • Przewlekła steroidoterapia przed obecnym przyjęciem (> 20 mg 6-metylo-prednizolonu lub jego odpowiednika/dobę przez > 1 miesiąc w ciągu ostatnich 3 miesięcy).
  2. Inne leczenie immunosupresyjne w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  3. Znany AIDS.
  4. Neutropenia < 500/ml.
  5. Przed przeszczepem narządu.
• Nieodwracalne i/lub ostatecznie prowadzące do zgonu stany kliniczne, takie jak choroba nowotworowa z przerzutami lub wstrząs kardiogenny spowodowany chorobą wieńcową.
• Obecność inwazyjnej infekcji grzybiczej

• Inne istotne wcześniej istniejące choroby przewlekłe:

  1. Ciężka miąższowa choroba wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha)
  2. Ciężka i nieodwracalna ostra lub przewlekła choroba ośrodkowego układu nerwowego.
  3. Ciężka schyłkowa przewlekła obturacyjna choroba płuc (tlen domowy lub więcej niż 1 zaostrzenie w poprzednim roku)
  4. Schyłkowa niewydolność nerek (przewlekła dializa).
• Wiek poniżej 18 lat.
• Ciąża.
• Chorobliwa otyłość: wskaźnik masy ciała powyżej 40.
• Niedawny (ostatnie 3 miesiące) krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego.
• Rozległe oparzenia (>30% BSA)
• Znana alergia na sterydy.
• Pisemna świadoma zgoda nie jest dostępna.

Interwencja:

Dożylne podanie 6-metylo-prednizolonu lub placebo (roztwór wodny). Czas trwania protokołu podawania badanego leku wynosi 32 dni (1):

• Początkowa dawka nasycająca dożylna 160 mg.

• Wstrzyknięcie dożylne bolusa 6-metylo-prednizolonu podaje się co 6 godzin:

  1. 40 mg w dniach od 1 do 14,
  2. 20 mg w dniach od 15 do 21,
  3. 10 mg w dniach od 22 do 28,
  4. 5 mg w dniach 29 i 30 oraz
  5. 2,5 mg w dniach 31 i 32.

Formularz świadomej zgody i arkusz informacyjny zostały sprawdzone i zatwierdzone przez regionalną Komisję Etyki w Madrycie (10 ośrodków), lokalne komisje rewizyjne innych uczestniczących ośrodków oraz Agencia Española del Medicamento (hiszpańskie Ministerstwo Zdrowia).

Zatwierdzenie etyczne:

Protokół badania został zatwierdzony przez regionalną Komisję Etyki w Madrycie (10 ośrodków), lokalne komisje rewizyjne innych uczestniczących ośrodków oraz Agencia Española del Medicamento (hiszpańskie Ministerstwo Zdrowia).

Zasady zatrzymania:

Niezależny Komitet Monitorowania Danych (DMC) będzie miał dostęp w czasie rzeczywistym do głównej zmiennej „28-dniowa śmiertelność” (oraz przydział do grupy badawczej „A” lub „B”) i zaproponuje przedwczesne przerwanie badania na podstawie analizy sekwencyjnej jeśli ujawnią się znaczące różnice. DMC przeprowadzi 5 analiz pośrednich, po jednej na 48 włączonych pacjentów, a zastosowanym kryterium będzie różnica istotna statystycznie na poziomie p < 0,01 (S.J. Pocock. Badania kliniczne. Praktyczne podejście. John Wiley & Synowie. Nowy Jork. 1994).

Podstawowe punkty końcowe:

1. Wszystkie powodują OIOM i 28-dniową śmiertelność
2. Ocena dysfunkcji narządów w dniach 4, 7, 14 i 28 protokołu.

Planowana analiza podgrup:

Nie planuje się analizy podgrup.

Kwantyfikacja skutków ubocznych:

Badacze użyją formularza toksyczności NIH ze skalą od 1 do 5. Ciężkie zdarzenia niepożądane w tej ciężko chorej populacji są precyzyjnie określone i wymagają natychmiastowego (mniej niż 24 godziny) poinformowania strony internetowej badania. DMC będzie miał dostęp do zmiennych, które definiują i opisują SAE.

Plan analizy:

Główne porównania to śmiertelność 28-dniowa i śmiertelność na OIT między badanymi grupami (test chi-kwadrat dla odsetków i test log-rank krzywe przeżycia Kaplana-Meiera. Wynik oceny dysfunkcji wielonarządowej i wynik oceny niewydolności narządów zostaną porównane na początku badania oraz w dniach 4, 7, 14 i 28 (test t-Studenta i/lub testy nieparametryczne). Niezależne czynniki ryzyka śmiertelności zostaną zbadane za pomocą analizy wieloczynnikowej (regresja Coxa) znaczących porównań analizy jednoczynnikowej. Próbka do analizy zgodnie z zasadą zamiaru leczenia.

Data zakończenia:

Data zakończenia to 18 miesięcy po pierwszym włączeniu w każdym ośrodku. Planowany początek procesu to sierpień 2005 r

Data zgłoszenia:

I trymestr 2007.

Aby uzyskać ostateczne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności 6-metylo-prednizolonu stosowanego jako terapia ratunkowa u pacjentów z zespołem dysfunkcji wielonarządowej, konieczne jest przeprowadzenie dużego badania, takiego jak niniejsze badanie.

List referencyjny

1. Meduri GU, Headley AS, Golden E, Carson SJ, Umberger RA, Kelso T i in. Wpływ przedłużonej terapii metyloprednizolonem na nierozwiązany zespół ostrej niewydolności oddechowej: randomizowana, kontrolowana próba. JAMA 1998;280(2):159-65.
2. Biffl WL, Moore FA, Moore EE, Haenel JB, McIntyre RC, Jr., Burch JM. Czy kortykosteroidy stanowią terapię ratunkową w przypadku zespołu ostrej niewydolności oddechowej opornego na leczenie? Am.J.Surg. 1995;170(6):591-5.
3. Marik PE, Załoga GP. Niedoczynność kory nadnerczy w przebiegu wstrząsu septycznego. Krytyczna opieka med. 2003;31(1):141-5.
4. Loisa P, Rinne T, Kaukinen S. Funkcja kory nadnerczy i niewydolność wielonarządowa w ciężkiej sepsie. Acta Anaesthesiol.Scand. 2002;46(2):145-51.
5. Marshall JC, Cook DJ, Christou NV, Bernard GR, Sprung CL, Sibbald WJ. Wynik dysfunkcji wielu narządów: wiarygodny deskryptor złożonego wyniku klinicznego. Krytyczna opieka med. 1995;23(10):1638-52.