6-methyl-prednisolon pro syndrom vícečetné orgánové dysfunkce (NAIF)

Pozadí:

Celosvětoví lékaři intenzivní péče zvažují podávání systémových kortikosteroidů pacientům s nepříznivým klinickým průběhem, kteří trpí stavy, jako je syndrom akutní respirační tísně (ARDS) a septický šok. Údaje z nedávných malých studií provedených u pacientů s neřešícím ARDS (1;2) naznačují přínosy pro přežití spojené se záchrannou terapií s relativně prodlouženou léčbou kortikosteroidy. Léčení pacienti vykazují nejen zlepšení respiračních funkcí, ale také hemodynamický stav a celkové skóre víceorgánové dysfunkce. Bylo navrženo, že u této podskupiny pacientů může být narušena integrita osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny [3;4]

Cíl(e):

Vyhodnotit bezpečnost a účinnost neselektivní protizánětlivé strategie, tj. 6-methyl-prednisolonu, na přetrvávající a neřešící zánětlivé stavy, tj. syndrom vícečetné orgánové dysfunkce, na stupeň orgánové dysfunkce a mortalitu.

Design:

Multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované. Randomizace a zadávání dat probíhá na internetu (htpp://www.webnaif.com). Pacienti budou randomizováni pomocí počítačem generované tabulky náhodných čísel a stratifikováni podle centra v blocích po 6. Velikost vzorku podle skupiny 120 pacientů. Cílem studie je detekovat 20% snížení úmrtnosti, z 50 % na 30 % u 100 pacientů na studijní skupinu na 5% hladině významnosti se sílou 80 %. Na kompenzaci ztrát bylo plánováno dalších 20 % (n=20) na skupinu.

Hlavní kritéria pro zařazení:

• Pacienti se zavedeným, neřešícím, refrakterním MODS, u kterých byly léčeny nebo vyloučeny všechny reverzibilní a léčitelné příčiny přetrvávajícího MODS.
• Pacienti pod endotracheální intubací a mechanickou ventilací po dobu nejméně 7 dnů.
• Aggregate Multiple Organ Dysfunction Score (5) vyšší než 8 během prvních sedmi dnů mechanické ventilace a vyšší než 5 v den zařazení.
• Písemný informovaný souhlas s účastí na hodnocení podepsaný nejbližším příbuzným nebo jinou oprávněnou osobou.

Další kritéria pro zařazení:

• Hlavní příčina nebo onemocnění při přijetí: Vyžaduje se adekvátní „kontrola zdroje“ a týká se optimální, kompletní a definitivní chirurgické a/nebo lékařské terapie.

• Infekce:

  1. Infekční příčiny perzistence MODS byly přiměřeně vyloučeny z klinických nebo jiných důvodů (infekční endokarditida, nedrénované abscesy jako sinusitida, empyém nebo abdominální hnis). Zvažte odběr pro kultivaci tekutiny z bronchoalveolární laváže, chráněného vzorkového kartáčku nebo jiného (tekutina z empyému, plicní tkáň), aby se vyloučila respirační infekce, stejně jako výměna a kultivace intravaskulárního katétru.
  2. Současné nebo předchozí infekce, ať už zdokumentované nebo silně suspektní, byly léčeny alespoň 3 dny před zařazením.
• Podpůrná péče: Je poskytována optimální hemodynamická, renální, hematologická, nutriční „podpůrná péče“.

Kritéria vyloučení:

• Rozhodnutí neposkytnout plnou podporu.

• Imunitní stav a léčba steroidy.

  1. Steroidní terapie

     • V současné době je indikován pro chronické nebo souběžné onemocnění (meningitida, autoimunitní onemocnění, astma, akutní exacerbace CHOPN nebo jiné). Inhalační steroidy jsou povoleny.
     • Podáváno během současného přijetí (> 20 mg/den 6-methyl-prednisolonu nebo ekvivalentu po dobu > 48 hodin).
     • Chronická léčba steroidy před současným přijetím (> 20 mg 6-methyl-prednisolonu nebo ekvivalentu/den po dobu > 1 měsíce během předchozích 3 měsíců).
  2. Jiná imunosupresivní léčba během předchozích 6 měsíců.
  3. Známý AIDS.
  4. Neutropenie < 500/mcl.
  5. Před transplantací orgánů.
• Ireverzibilní a nebo nakonec fatální klinické stavy, jako je metastatické maligní onemocnění nebo kardiogenní šok způsobený onemocněním koronárních tepen.
• Přítomnost invazivní houbové infekce

• Další významná již existující základní chronická onemocnění:

  1. Těžké parenchymální onemocnění jater (stupeň C podle Childa-Pugha)
  2. Závažné a nevratné akutní nebo chronické onemocnění centrálního nervového systému.
  3. Závažná chronická obstrukční plicní nemoc v konečném stadiu (domácí kyslík nebo více než 1 exacerbace v předchozím roce)
  4. Konečné stadium onemocnění ledvin (chronická dialýza).
• Věk méně než 18 let.
• Těhotenství.
• Morbidní obezita: index tělesné hmotnosti nad 40.
• Nedávné (poslední 3 měsíce) krvácení do horní části GIT.
• Rozsáhlé popáleniny (>30 % BSA)
• Známá alergie na steroidy.
• Písemný informovaný souhlas není k dispozici.

Zásah:

Intravenózní podání 6-methyl-prednisolonu nebo placeba (vodný roztok). Doba trvání protokolu podávání studijního léku je 32 dní (1):

• Počáteční iv nasycovací dávka 160 mg.

• Iv bolusová injekce 6-methyl-prednisolonu se podává každých 6 hodin:

  1. 40 mg ve dnech 1 až 14,
  2. 20 mg ve dnech 15 až 21,
  3. 10 mg ve dnech 22 až 28,
  4. 5 mg ve dnech 29 a 30 a
  5. 2,5 mg ve dnech 31 a 32.

Formulář informovaného souhlasu a informační list byly přezkoumány a schváleny regionální etickou komisí v Madridu (10 center), místními kontrolními komisemi ostatních zúčastněných center a Agencia Española del Medicamento (Španělské ministerstvo zdravotnictví).

Etické schválení:

Protokol studie byl schválen regionální etickou komisí v Madridu (10 center), místními kontrolními komisemi ostatních zúčastněných center a Agencia Española del Medicamento (španělské ministerstvo zdravotnictví).

Pravidla zastavení:

Nezávislý výbor pro monitorování dat (DMC) bude mít v reálném čase přístup k hlavní proměnné „28denní úmrtnost“ (a přidělení do studijní skupiny „A“ nebo „B“) a na základě sekvenční analýzy navrhne předčasné přerušení studie. pokud se objeví významné rozdíly. DMC provede 5 průběžných analýz, jednoho na každých 48 zařazených pacientů a použitým kritériem bude statisticky významný rozdíl na úrovni p < 0,01 (S.J. Pocock. Klinické testy. Praktický přístup. John Wiley & Sons. New York. 1994).

Primární koncové body:

1. Všechny způsobují JIP a 28denní mortalitu
2. Skóre orgánové dysfunkce 4., 7., 14. a 28. den protokolu.

Plánovaná analýza podskupin:

Není plánována žádná analýza podskupin.

Kvantifikace vedlejších účinků:

Vyšetřovatelé použijí formulář toxicity NIH se stupnicí od 1 do 5. Závažné nežádoucí účinky u této těžce nemocné populace jsou přesně definovány a vyžadují okamžitou (méně než 24 hodin) komunikaci s webovou stránkou studie. DMC bude mít přístup k proměnným, které definují a popisují SAE.

Plán analýzy:

Hlavní srovnání jsou 28denní mortalita a mortalita na JIP mezi studijními skupinami (test chí kvadrát pro procenta a log-rank test Kaplan-Meierovy křivky přežití). Skóre víceorgánové dysfunkce a skóre sekvenčního hodnocení orgánového selhání budou porovnány na začátku a ve dnech 4, 7, 14 a 28 (Studentův t test a/nebo neparametrické testy). Nezávislé rizikové faktory mortality budou studovány pomocí vícerozměrné analýzy (Coxova regrese) významných srovnání jednorozměrné analýzy. Analýza vzorku podle principu záměru ošetřit.

Datum dokončení:

Termín ukončení je 18 měsíců po prvním zařazení v každém centru. Plánovaný začátek procesu je srpen 2005

Datum nahlášení:

První trimestr 2007.

K získání definitivních údajů o bezpečnosti a účinnosti 6-methyl-prednisolonu podávaného jako záchranná terapie u pacientů se syndromem multiorgánové dysfunkce je zapotřebí velká studie, jako je tato studie.

Seznam referencí

1. Meduri GU, Headley AS, Golden E, Carson SJ, Umberger RA, Kelso T a kol. Účinek prodloužené terapie methylprednisolonem na nevyřešený syndrom akutní respirační tísně: randomizovaná kontrolovaná studie. JAMA 1998;280(2):159-65.
2. Biffl WL, Moore FA, Moore EE, Haenel JB, McIntyre RC, Jr., Burch JM. Jsou kortikosteroidy záchrannou terapií pro refrakterní syndrom akutní respirační tísně? Am.J.Surg. 1995;170(6):591-5.
3. Mařík PE, Zaloga GP. Adrenální insuficience během septického šoku. Crit Care Med. 2003;31(1):141-5.
4. Loisa P, Rinne T, Kaukinen S. Adrenokortikální funkce a selhání více orgánů u těžké sepse. Acta Anaesthesiol.Scand. 2002;46(2):145-51.
5. Marshall JC, Cook DJ, Christou NV, Bernard GR, Sprung CL, Sibbald WJ. Skóre multiorgánové dysfunkce: spolehlivý deskriptor komplexního klinického výsledku. Crit Care Med. 1995;23(10):1638-52.