骨肉腫の治療のための化学療法と組み合わせたベバシズマブの研究

実験的：局所的な切除可能な疾患 (層 A)

切除可能な限局性疾患を有する参加者は、シスプラチンとドキソルビシンによる化学療法の3日前にベバシズマブのサイクル1を受けます。 その後のサイクルは、化学療法初日にベバシズマブを投与し、その後シスプラチン、ドキソルビシンまたはメトトレキサートを投与します。 該当する場合は、10週目に根治手術と組織学的反応の評価が行われ、その後、シスプラチンとドキソルビシン、またはメトトレキサートによる化学療法の初日にベバシズマブが投与されます。

薬：メトトレキサート

与えられた IV.

他の名前：

• MTX

薬：ドキソルビシン

与えられた IV.

他の名前：

• アドリアマイシン®

生物学的：ベバシズマブ

血管内皮増殖因子（VEGF）に対するモノクローナル抗体。 静脈内投与（IV）。

他の名前：

• rhuMAb VEGF
• アバスチン®

薬：シスプラチン

与えられた IV.

他の名前：

• Platinol-AQ®

手順：手術

参加者は、10 週目に根治手術と組織学的反応の評価を受けます。

実験的：転移性疾患 (層 B)

転移性疾患のある参加者（層B）は、シスプラチンとドキソルビシンによる化学療法の3日前にベバシズマブのサイクル1を受けます。 その後のサイクルは、化学療法初日のベバシズマブ、その後シスプラチンとドキソルビシン、メトトレキサートまたはイホスファミド、およびエトポシドで構成されます。 該当する場合、最終手術と組織学的反応の評価は 10 週目に行われ、続いてシスプラチンとドキソルビシン、メトトレキサートまたはイホスファミド、およびエトポシドによる化学療法の初日にベバシズマブが行われます。 術後に放射線治療が行われます。

薬：メトトレキサート

与えられた IV.

他の名前：

• MTX

薬：ドキソルビシン

与えられた IV.

他の名前：

• アドリアマイシン®

薬：エトポシド

与えられた IV.

他の名前：

• VP-16
• ベペシド®

生物学的：ベバシズマブ

血管内皮増殖因子（VEGF）に対するモノクローナル抗体。 静脈内投与（IV）。

他の名前：

• rhuMAb VEGF
• アバスチン®

薬：シスプラチン

与えられた IV.

他の名前：

• Platinol-AQ®

手順：手術

参加者は、10 週目に根治手術と組織学的反応の評価を受けます。

薬：イホスファミド

与えられた IV.

他の名前：

• イフェックス®

放射線：放射線治療

切除断端陽性または病変内切除に対して実施される放射線療法。

実験的：切除不能な疾患 (層 C)

切除不能な疾患を有する参加者（層C）は、層Bと同じ治療を受ける：シスプラチンおよびドキソルビシンによる化学療法の3日前にベバシズマブのサイクル1。 その後のサイクルは、化学療法初日のベバシズマブ、その後シスプラチンとドキソルビシン、メトトレキサートまたはイホスファミド、およびエトポシドで構成されます。 該当する場合、最終手術と組織学的反応の評価は 10 週目に行われ、続いてシスプラチンとドキソルビシン、メトトレキサートまたはイホスファミド、およびエトポシドによる化学療法の初日にベバシズマブが行われます。 術後に放射線治療が行われます。

薬：メトトレキサート

与えられた IV.

他の名前：

• MTX

薬：ドキソルビシン

与えられた IV.

他の名前：

• アドリアマイシン®

薬：エトポシド

与えられた IV.

他の名前：

• VP-16
• ベペシド®

生物学的：ベバシズマブ

血管内皮増殖因子（VEGF）に対するモノクローナル抗体。 静脈内投与（IV）。

他の名前：

• rhuMAb VEGF
• アバスチン®

薬：シスプラチン

与えられた IV.

他の名前：

• Platinol-AQ®

手順：手術

参加者は、10 週目に根治手術と組織学的反応の評価を受けます。

薬：イホスファミド

与えられた IV.

他の名前：

• イフェックス®

放射線：放射線治療

切除断端陽性または病変内切除に対して実施される放射線療法。

許容できない毒性のある参加者の数

目的: 組み合わせの実現可能性を研究する: 1) 切除可能な限局性骨肉腫患者におけるベバシズマブとシスプラチン、ドキソルビシン、および高用量メトトレキサート (MAP)。および 2) 切除不能または転移性骨肉腫患者におけるベバシズマブと MAP およびイホスファミド、およびエトポシド。

許容できない毒性の目標は、点状出血/紫斑を除くグレード 4 の高血圧、タンパク尿、または出血、カテーテル関連血栓症を除くグレード 3/4 の血栓症/塞栓症として定義されます。 主要な創傷合併症の許容できない毒性は、グレード 2、3、または 4 の主要な創傷合併症として定義されます。

許容できない毒性を監視するために、6段階のグループ連続停止規則が開発されました。

3年間のイベント無料サバイバル

シスプラチン、ドキソルビシン、および高用量メトトレキサート (HDMTX) で構成される化学療法にベバシズマブを追加することが、限局性切除可能骨肉腫患者のイベントフリー生存率 (EFS) に及ぼす影響を研究すること。 Kaplan-Meier (K-M) 法を使用して、生存率を推定しました。

層別の組織学的反応

シスプラチン、ドキソルビシン、および HDMTX で構成される術前化学療法にベバシズマブを追加することによる局所切除可能な骨肉腫患者の組織学的反応に対する効果を、術前シスプラチン、ドキソルビシン、およびベバシズマブなしで HDMTX で治療した歴史的対照と比較した Intergroup Study 0133。

治療の10週目の組織学的反応は、HuvosグレーディングシステムによってグレードIとして評価されました。腫瘍は治療に反応せず、効果は確認されませんでした。グレード IIA: 50% を超える生存腫瘍が残っています。グレード IIB: 生存腫瘍が 5 ～ 50% 残っています。グレード III: 生存腫瘍の散在する病巣のみが見られる (腫瘍の 5% 未満)。グレード IV: 広範なサンプリング (少なくとも腫瘍の完全な断面) で生存可能な腫瘍は見られません。

この研究は十分な数の参加者を登録しなかったため、Intergroup Study 0133 参加者との比較は行われませんでした。

骨肉腫患者の 2 年無イベント生存率 (EFS)

Kaplan-Meier 法を使用して、化学療法とベバシズマブで治療された骨肉腫患者の EFS を推定しました。

骨肉腫患者の 2 年全生存 (OS)

Kaplan-Meier 法を使用して、化学療法とベバシズマブで治療された骨肉腫患者の OS を推定しました。

St. Jude OS99 プロトコルと比較した限局性切除可能疾患の患者における 2 年無イベント生存率 (EFS)。

現在のプロトコル OS2008 (NCT00667342) は、発生が遅いため早期に終了しました。 したがって、患者数が限られているため、OS20008 の EFS と OS99 (NCT00145639) の参加者の EFS の比較は行われませんでした。 OS2008 参加者の 2 年間の EFS は、こちらで報告されています。

OS99 プロトコルと比較した限局性切除可能疾患患者の 2 年全生存 (OS)。

現在のプロトコル OS2008 (NCT00667342) は、発生が遅いため早期に終了しました。 したがって、患者数が限られているため、OS2008 の EFS と OS99 (NCT00145639) の参加者の EFS の比較は行われませんでした。 OS2008 参加者の 2 年間の OS がここに報告されます。

平均Ktrans

体積移動定数 (Ktrans) を使用して、臨床転帰を評価しました。 関心領域 (ROI) 全体の分布の平均は、各データ セットの要約測定値として計算されました。

平均 Vp

部分血漿量 (Vp) を使用して、臨床転帰を評価しました。 関心領域 (ROI) 全体の分布の平均は、各データ セットの要約測定値として計算されました。

平均値

血管外細胞外空間 (Ve) の体積分率を使用して、臨床転帰を評価しました。 関心領域 (ROI) 全体の分布の平均は、各データ セットの要約測定値として計算されました。

参加者数による組織学的反応

関心のある変数と応答との関連付けは、ウィルコクソンの順位和検定でチェックされました。 反応は、DCE-MRI 比較のための組織学的反応の Huvos グレードに基づいており、壊死が 90% 以上の場合は良好、90% 未満の場合は不良と定義されます。

良い反応と悪い反応による Ktrans

反応は、DCE-MRI 比較のための組織学的反応の Huvos グレードに基づいており、壊死が 90% 以上の場合は良好、90% 未満の場合は不良と定義されます。

良好および不良応答による Ktrans の P95

反応は、DCE-MRI 比較のための組織学的反応の Huvos グレードに基づいており、壊死が 90% 以上の場合は良好、90% 未満の場合は不良と定義されます。 P95 は、各腫瘍におけるその値の 95% を超える各動態パラメーターのレベルを示します。

SUVmaxによるレスポンスの良し悪しの違い

反応は、DCE-MRI 比較のための組織学的反応の Huvos グレードに基づいており、壊死が 90% 以上の場合は良好、90% 未満の場合は不良と定義されます。

手術後の神経因性疼痛（NP）の参加者数

この試験に登録された 43 人の参加者のうち、37 人が根治手術後の神経障害性疼痛 (NP) の評価基準を満たしました。 37 人の参加者は 38 回の手術を受けました。 43 人の参加者のうち 6 人が NP の評価から除外されました。 . 患者は、術後の最初の 1 週間は毎日、術後 6 か月まで毎週、神経因性疼痛について追跡調査されました。

神経因性疼痛の期間の中央値

手術を受けた30人の参加者（31回の手術）は、神経因性疼痛を有すると判断されました。 4 人の参加者は NP のオピオイドのみを受け、26 人の参加者 (27 回の手術) は、ガバペンチン、三環系抗うつ薬、メタドンなどの NP 固有の薬で治療されました。 1 人の参加者は 2 つの異なる外科手術を受け、四肢温存群と切断群の両方で分析されました。

神経因性疼痛の平均持続時間

手術を受けた 30 人の参加者 (31 回の手術) は、神経因性疼痛 (NP) があると判断されました。 4 人の参加者は NP のオピオイドのみを受け、26 人の参加者 (27 回の手術) は、ガバペンチン、三環系抗うつ薬、メタドンなどの NP 固有の薬で治療されました。 1 人の参加者は 2 つの異なる外科手術を受け、四肢温存群と切断群の両方で分析されました。

神経因性鎮痛薬の投与期間の中央値

手術を受けた 30 人の参加者 (31 回の手術) は、神経因性疼痛 (NP) があると判断されました。 4 人の参加者は NP のオピオイドのみを受け、26 人の参加者 (27 回の手術) は、ガバペンチン、三環系抗うつ薬、メタドンなどの NP 固有の薬で治療されました。 1 人の参加者は 2 つの異なる外科手術を受け、四肢温存群と切断群の両方で分析されました。

神経因性鎮痛薬の平均投与期間

手術を受けた30人の参加者（31回の手術）は、神経因性疼痛を有すると判断されました。 4 人の参加者は NP のオピオイドのみを受け、26 人の参加者 (27 回の手術) は、ガバペンチン、三環系抗うつ薬、メタドンなどの NP 固有の薬で治療されました。 1 人の参加者は 2 つの異なる外科手術を受け、四肢温存群と切断群の両方で分析されました。