難治性または再発性の進行性B細胞リンパ腫に対するベンダムスチンとオファツムマブ、カルボプラチン、エトポシドの併用
難治性または再発性の進行性B細胞リンパ腫に対するベンダムスチンとオファツムマブ、カルボプラチンおよびエトポシドの併用の第I/II相試験
研究の第I相部分は、非ホジキンリンパ腫患者におけるベンダムスチン、オファツムマブ、カルボプラチン、エトポシドの新しい化学免疫療法の組み合わせについて、用量制限毒性(DLT)を特定し、最大耐量(MTD)を定義するために適用される。以前の化学療法後に進行または再発した。
研究の第 II 相部分は単群非盲検試験となり、すべての患者が第 I 相で定義された MTD 用量でベンダムスチン、オファツムマブ、カルボプラチン、エトポシドの併用投与を受けます。
この研究は、以前の化学療法後に疾患が進行または再発した非ホジキンリンパ腫患者の延命療法を特定することを目的としています。 仮説は、提案されている化学療法の組み合わせは忍容性が高く、再発性/難治性の進行性 B 細胞リンパ腫の治療に有効であるというものです。
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
悪性度の高い B 細胞非ホジキンリンパ腫患者の 50% は、最初の標準化学療法後に再発すると予想されます。 再発または難治性疾患の患者に対する標準的な救済計画はなく、一般的に使用されている治療法では患者の少なくとも 75% がその状態で死亡すると予想されています。 最近の CORAL 研究では、再発悪性度リンパ腫に対して最も頻繁に使用されるレスキューレジメン R-ICE (リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド) と R-DHAP (リツキシマブ、デキサメタゾン、高用量シタラビン、シスプラチン) の全体的な反応を評価しました ( 「リツキシマブ未治療」患者の生存率(OR)は83%、3年無イベント生存率(EFS)は47%でした。 対照的に、リツキシマブを含むレジメン後に再発した患者では、ORは51%で、3年EFSはわずか21%でした。 R-ICE と R-DHAP の間に有意差はありませんでした(3 年 EFS または全生存期間)。 この研究により、レスキューを含むリツキシマブは、以前にリツキシマブを受けていた患者では効果が低いことが確認されました。 現在、リツキシマブを含む導入療法を受けていない再発B細胞リンパ腫患者は事実上存在しません。したがって、リツキシマブ耐性を克服し、再発した場合の全体的な不良転帰を改善するには、新しい戦略が必要です。 オファツムマブは、さまざまな CD20 エピトープに結合するヒト IgG1 モノクローナル抗 CD20 抗体であり、より高い結合力とより高い抗体および補体依存性の細胞傷害性により CD20 発現が低く、リツキシマブに非感受性の B 細胞を破壊すると推定されています。 難治性慢性リンパ性白血病(CLL)患者の治療薬としてFDAにより承認されました。 低悪性度および進行性の CD20 陽性リンパ腫を対象に積極的に研究が行われています。 ベンダムスチンは、シクロホスファミドなどの他のアルキル化剤に抵抗性のリンパ腫において単剤活性を示したアルキル化剤/プリン類似体ハイブリッド細胞傷害性化合物です。 Weidmann et al (2002) は、再発/難治性の進行性リンパ腫におけるベンダムスチンの単剤活性と 120mg/m2 (1 日目、2 日目) の用量での安全性を実証しました。 この研究では、18 人の患者において 44% の ORR が得られました。 非血液毒性は軽度でした (グレード 3 が 13%、グレード 4 が 0)。 ベンダムスチンは、リツキシマブおよび他の細胞毒性薬と組み合わせて使用した場合、印象的な活性と良好な安全性プロファイルを示しました。Weide R et al (2007) は、57 人の患者を対象に、リツキシマブおよびミトキサントロンとベンダムスチン (90 mg/m2 1 日目、2 日目) の併用を研究しました。悪性進行性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫 (MCL) を伴います。 ORRは濾胞性で92%、MCLで78%であった Vacircaらは、2010年のASCO会議で悪性度B細胞リンパ腫におけるベンダムスチン(120mg/m2、1日目、2日目)とリツキシマブの併用の暫定安全性解析を発表した(76サイクルで1グレード4の好中球減少症) 9 つの追加のグレード 3 イベント)。 したがって、ベンダムスチンの併用療法は効果的であり、再発性リンパ腫患者に安全に投与できます。
研究者らは、難治性または再発性の悪性度B細胞リンパ腫に対して、リツキシマブをオファツムマブに、イホスファミドをベンダムスチンに置き換え、カルボプラチンおよびエトポシドと併用する、新規のR-ICE様サルベージ併用療法を提案している。 研究者らは、ベンダムスチンの代わりにイホスファミドを使用することで、実質的なイホスファミド媒介性膀胱毒性(グレード3および4の出血性膀胱炎の発生率8~12%)と神経毒性(10~30%:傾眠、錯乱、精神病および発作)を回避したいと考えている。 提案されたレジメンは便利であり、外来患者ベースで投与できるため、患者と医療提供者にさらなる利益がもたらされます。 研究者らは第I/II相臨床試験を提案しており、まず固定用量のオファツムマブ、カルボプラチン、エトポシドと併用した漸増用量のベンダムスチンの安全性と毒性を判定する予定である。 研究者らは、リンパ系悪性腫瘍において一般的に使用されるベンダムスチンの用量が 70 ~ 120 mg/m2 の範囲であることを認識しています。 研究者らは、標準的な 3 × 3 設計でベンダムスチンの 70 mg/m2 からの用量漸増を使用して、この組み合わせの最大耐用量 (MTD) と用量制限毒性 (DLT) を決定します。 その後、研究者らは再発および難治性の進行性 B 細胞リンパ腫における併用療法の有効性を評価します。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19107
- Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上
原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、T細胞豊富B細胞リンパ腫、「ダブルヒット」DLBCL、マントル細胞リンパ腫、形質転換した低悪性度B細胞リンパ腫またはグレード3の濾胞性リンパ腫(グレード3aまたは3b)を含む、組織学的に確認されたDLBCL患者。 RCHOP様またはアントラサイクリンベースの化学療法に難治性であるか、以前の少なくとも1回の併用化学療法後に再発し、サルベージ型化学療法の候補とみなされる患者。
- 再発した病気:
- CRから少なくとも28日間経過した後の進行性疾患。 進行は悪性リンパ腫の改訂対応基準に従って定義されます (Cheson 2007 (33))。
- 難治性疾患(対象は以下の基準のいずれかを満たさなければなりません):
- CR期間が28日未満、またはPR期間が任意の持続性または進行性リンパ腫。 対象は、RCHOP様またはアントラサイクリンベースの化学療法を少なくとも3サイクル、またはHyperCVAD様の化学療法を少なくとも2サイクル受けていなければなりません。
- RCHOP様またはアントラサイクリンベースの化学療法を少なくとも2サイクル、またはHyperCVAD様の化学療法を少なくとも1サイクル行った後の持続性リンパ腫および安定した疾患(パートAおよびB)。
- RCHOP様またはアントラサイクリンベースの化学療法を少なくとも1サイクル行った、またはHyperCVAD様の化学療法を少なくとも1サイクル(パートAまたはAおよびB)受けたにもかかわらず、疾患が進行している。
- 改訂されたリンパ腫基準によって定義される測定可能な疾患 (Cheson 2007)。
- 基礎となるリンパ腫によるものを除き、絶対好中球数 ≥ 1,500 および血小板数 ≥ 75,000。
- MUGA スキャンまたは 2D 心エコー図によって推定された左室駆出率が少なくとも 45% である。冠動脈疾患、推定 LVEF が <50% の CHF、または臨床的に重大な不整脈の病歴がある場合は、登録前に心臓病科の受診が推奨される。
- 推定糸球体濾過量 (GFR) は 50 mL/分以上である必要があります
- 肝臓のリンパ腫の関与または既知のギルバート症候群に続発して上昇しているとみなされない限り、血清ビリルビン≤ 1.5 × 正常の上限(ULN)。
- アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST)/アラニン トランスアミナーゼ (ALT) ≤ 2.5 × ULN;肝臓のリンパ腫の関与により上昇しない限り
- アルカリホスファターゼ ≤ 2.5 × ULN;肝臓のリンパ腫の関与に続発して上昇しない限り。
- ECOG 0-2のパフォーマンスステータス。
- AutoSCT または AlloSCT の候補者となる可能性のある人、および移植候補者ではない人の両方が研究の対象となります。
- 治験の性質、治験の潜在的なリスクと利点を理解し、有効なインフォームド・コンセントとHIPAA同意を提供できる。
- 妊娠の可能性のある女性患者は、登録前 3 日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。
- 生殖能力のある男性および女性の患者は、研究中および研究後の治療後少なくとも1年間は効果的な避妊法を使用しなければなりません。
- 研究およびフォローアップの要件を遵守できなければなりません。
除外基準:
- 現在、プロトコールに指定されていない化学療法、放射線療法、または免疫療法を併用している。
- 登録前4週間以内の治験薬の使用。
- 研究参加前3週間以内の抗がん剤治療。 患者は、以前の治療によるすべての急性毒性から回復していなければなりません。
- 放射線免疫療法(すなわち、 ゼヴァリン)登録後 8 週間以内。
- -治療開始前4週間以内に抗CD20モノクローナル抗体またはアレムツズマブによる治療歴がある。
- -研究登録前12週間以内に自家幹細胞レスキューを受けた人、または登録後1年以内に同種幹細胞移植を受けた人。
- -少なくとも12週間の治療後に完全寛解し、2週間以内にCSF細胞診が陰性でない限り、リンパ腫による軟髄膜または脳実質の関与が知られている。 細胞傷害性レジメンの髄腔内投与を使用した CNS 疾患の予防は許可されており、治療する医師の裁量に従って実施される必要があります。
- 患者を治療を受ける不当なリスクにさらす可能性のある、心臓、腎臓、肝臓、またはその他の臓器系に関わる重篤な臓器機能不全または疾患の病歴。
- コントロールされていない場合の全身性の真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症。 適切な抗生物質やその他の治療にもかかわらず、感染に関連する兆候/症状が継続しており、改善が見られない状態と定義されます。 (治療でコントロールされている場合は登録可能です)。
- 患者の安全性やコンプライアンスを損ない、同意、研究への参加、フォローアップ、または研究結果の解釈を妨げる可能性のある重大な併発疾患、疾患、または精神障害。
- -現在活動性の肝疾患または胆道疾患を患っている被験者(研究者の評価によるギルバート症候群、無症候性胆石、肝転移または安定した慢性肝疾患の患者を除く)
- 過去6か月以内の重大な脳血管疾患の病歴、または活動性の症状を伴う進行中のイベント。
- -不安定狭心症、無作為化前6か月以内の急性心筋梗塞、うっ血性心不全(NYHA III-IV)、および治療によって制御されていない場合の不整脈などの臨床的に重大な心臓病(期外収縮または軽度の伝導異常を除く)。
- その他の悪性腫瘍。治癒目的の治療完了後少なくとも 3 年間無病状態である場合を除き、次の例外を除きます。疾患に関係なく、治療済みの非黒色腫皮膚癌、上皮内癌、または子宮頸部上皮内腫瘍。 -無料期間は、症状の根治的治療が完了している場合にこの研究の対象となります。 前立腺特異抗原(PSA)値に基づいて再発または進行性疾患の証拠がない臓器限局性前立腺がんも、ホルモン療法が開始されている場合、または根治的前立腺切除術または根治的前立腺放射線照射が実施されている場合には、この研究の対象となります。
- HAART療法の登録後3か月以内にウイルス量が検出されない(HIV RNAが48コピー/mL未満)場合を除き、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)検査で陽性。
- B 型肝炎 (HB) の血清学陽性は、HBs 抗原検査の陽性として定義されます。 。 B型肝炎感染の既往歴があるが、IgG肝炎コア抗体+(HBcAb+)のみで免疫を有する患者は、PCRによってB型肝炎ウイルス力価を検査する必要があり、ウイルス量が検出できない場合は登録できます。 これらの患者は、サイクル 1 の少なくとも 1 週間前に開始し、治療完了までおよびオファツムマブの最後の投与後 9 か月間継続する、ラミブジン 100 mg を毎日経口投与するなどの抗ウイルス予防療法を受けなければなりません。 定量的 PCR および HBs 抗原による B 型肝炎ウイルス力価は、治療中は毎月 (+/- 1 週間)、その後はオファツムマブの最後の投与後 9 か月間は 3 か月ごと (+/- 1 か月) に検査する必要があります。 何らかの理由で臨床試験が早期終了した場合、担当医師はB型肝炎ウイルス力価とHBs抗原状態の追跡調査の頻度と期間を決定します。 研究が継続されたか終了されたかに関係なく、患者には上記のように予防用ラミブジンまたは同等品を投与し続けることが推奨されます。 さらに、必要に応じて肝臓専門医の診察を受ける必要があります。
- C 型肝炎 (HC) の血清学陽性は、HC RIBA イムノブロットアッセイで確認された場合、HCAb 検査陽性と定義されます (HCAb 陽性の場合は、同じサンプルに対して反射的に HC RIBA イムノブロットアッセイを実行します)。
- 妊娠中または授乳中の女性。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:非ランダム化
- 介入モデル:順次割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:ベンダムスチン 70mg/m^2
レベル 1: ベンダムスチン 70mg/m^2 オファツムマブ、カルボプラチン、およびエトポシド
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フェーズ 1: 以下の用量レベルで IV 経由で投与します。
第 II 相:各サイクルの 1 日目と 2 日目に、研究の第 I 相部分で認められた最大耐用量レベルで IV 経由で投与されます。
他の名前:
フェーズ II
他の名前:
フェーズ II: 各サイクルの 2 日目の IV による AUC 5
他の名前:
フェーズ II: 各サイクルの 1、2、3 日目に IV 経由で 100 mg/m2
他の名前:
サイクル 2 (約 25 日) および治療後 3 ~ 8 週間後に疾患を評価するための CT スキャン
他の名前:
サイクル 2 (約 25 日) および治療後 3 ~ 8 週間後の疾患を評価するための PET スキャン
他の名前:
潜在的な移植候補者向け:
他の名前:
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実験的:ベンダムスチン 50mg/m^2
レベル -1: ベンダムスチン 50mg/m^2 オファツムマブ、カルボプラチン、およびエトポシド
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フェーズ 1: 以下の用量レベルで IV 経由で投与します。
第 II 相:各サイクルの 1 日目と 2 日目に、研究の第 I 相部分で認められた最大耐用量レベルで IV 経由で投与されます。
他の名前:
フェーズ II
他の名前:
フェーズ II: 各サイクルの 2 日目の IV による AUC 5
他の名前:
フェーズ II: 各サイクルの 1、2、3 日目に IV 経由で 100 mg/m2
他の名前:
サイクル 2 (約 25 日) および治療後 3 ~ 8 週間後に疾患を評価するための CT スキャン
他の名前:
サイクル 2 (約 25 日) および治療後 3 ~ 8 週間後の疾患を評価するための PET スキャン
他の名前:
潜在的な移植候補者向け:
他の名前:
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実験的:ベンダムスチン 90mg/m^2
レベル 2: ベンダムスチン 90mg/m^2 オファツムマブ、カルボプラチン、およびエトポシド
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フェーズ 1: 以下の用量レベルで IV 経由で投与します。
第 II 相:各サイクルの 1 日目と 2 日目に、研究の第 I 相部分で認められた最大耐用量レベルで IV 経由で投与されます。
他の名前:
フェーズ II
他の名前:
フェーズ II: 各サイクルの 2 日目の IV による AUC 5
他の名前:
フェーズ II: 各サイクルの 1、2、3 日目に IV 経由で 100 mg/m2
他の名前:
サイクル 2 (約 25 日) および治療後 3 ~ 8 週間後に疾患を評価するための CT スキャン
他の名前:
サイクル 2 (約 25 日) および治療後 3 ~ 8 週間後の疾患を評価するための PET スキャン
他の名前:
潜在的な移植候補者向け:
他の名前:
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実験的:ベンダムスチン 120mg/m^2
レベル 3: ベンダムスチン 120mg/m^2 オファツムマブ、カルボプラチン、およびエトポシド
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フェーズ 1: 以下の用量レベルで IV 経由で投与します。
第 II 相:各サイクルの 1 日目と 2 日目に、研究の第 I 相部分で認められた最大耐用量レベルで IV 経由で投与されます。
他の名前:
フェーズ II
他の名前:
フェーズ II: 各サイクルの 2 日目の IV による AUC 5
他の名前:
フェーズ II: 各サイクルの 1、2、3 日目に IV 経由で 100 mg/m2
他の名前:
サイクル 2 (約 25 日) および治療後 3 ~ 8 週間後に疾患を評価するための CT スキャン
他の名前:
サイクル 2 (約 25 日) および治療後 3 ~ 8 週間後の疾患を評価するための PET スキャン
他の名前:
潜在的な移植候補者向け:
他の名前:
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実験的:フェーズ II MTD
フェーズ II: フェーズ I、オファツムマブ、カルボプラチン、エトポシドからの MTD 時のベンダムスチン
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フェーズ 1: 以下の用量レベルで IV 経由で投与します。
第 II 相:各サイクルの 1 日目と 2 日目に、研究の第 I 相部分で認められた最大耐用量レベルで IV 経由で投与されます。
他の名前:
フェーズ II
他の名前:
フェーズ II: 各サイクルの 2 日目の IV による AUC 5
他の名前:
フェーズ II: 各サイクルの 1、2、3 日目に IV 経由で 100 mg/m2
他の名前:
サイクル 2 (約 25 日) および治療後 3 ~ 8 週間後に疾患を評価するための CT スキャン
他の名前:
サイクル 2 (約 25 日) および治療後 3 ~ 8 週間後の疾患を評価するための PET スキャン
他の名前:
潜在的な移植候補者向け:
他の名前:
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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フェーズ I: オファツムマブ、カルボプラチン、エトポシドと組み合わせたベンダムスチンの最大耐用量 (BOCE)
時間枠:50 日間のベースライン
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難治性または再発性の悪性度B細胞リンパ腫患者に対する、オファツムマブ、カルボプラチンおよびエトポシドと併用したベンダムスチンの最大耐用量を決定する。
毒性レベルは、用量制限毒性 (DLT) が見つかるまで、サイクルごとに評価されます。
毒性は、国立がん研究所共通用語基準 (CTCAE バージョン 4.0) に従って等級付けされます。
DLT は、グレード 4 の感染症、またはグレード 3 以上の非血液毒性が 7 日以上持続するものとして定義されます。
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50 日間のベースライン
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最大耐用量(MTD)でのベンダムスチン、オファツムマブ、カルボプラチン、およびエトポシドの組み合わせによる全体的な応答頻度
時間枠:治療後 25 日および 3 ~ 8 週間後
|
難治性または再発性の悪性度の B 細胞リンパ腫に対するベンダムスチン、オファツムマブ、カルボプラチン、およびエトポシドの併用による全体的な反応頻度を決定すること。
全体的な応答は、累積的な完全応答 (CR) と部分応答 (PR) として決定されます。
|
治療後 25 日および 3 ~ 8 週間後
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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フェーズ I: 全体的な応答頻度
時間枠:サイクル 2 (約 25 日) および治療後 3 ~ 8 週間後の CT および PET スキャン
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全体的な応答頻度を決定するには、全体的な応答には、完全応答 (CR) および部分応答 (PR) を持つすべての被験者が含まれます。 悪性リンパ腫に対する改訂された対応基準に基づく [Cheson 2007] CR= 疾患および疾患関連症状の検出可能なすべての臨床的証拠が治療前に存在する場合は完全に消失 PR= 最大 6 つの最大の支配的なリンパ節またはリンパ節塊の直径の積 (SPD) の合計が 50% 以上減少;他のリンパ節、肝臓または脾臓のサイズの増加はない。 |
サイクル 2 (約 25 日) および治療後 3 ~ 8 週間後の CT および PET スキャン
|
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全体的な完全奏効 (CR) および部分奏効 (PR) 率
時間枠:サイクル 2 (約 25 日) および治療後 3 ~ 8 週間後の CT および PET スキャン
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悪性リンパ腫に対する改訂された対応基準に基づく [Cheson 2007] CR= 疾患および疾患関連症状の検出可能なすべての臨床的証拠が治療前に存在する場合は完全に消失 PR= 最大 6 つの最大の支配的なリンパ節またはリンパ節塊の直径の積 (SPD) の合計が 50% 以上減少;他のリンパ節、肝臓または脾臓のサイズの増加はない。 |
サイクル 2 (約 25 日) および治療後 3 ~ 8 週間後の CT および PET スキャン
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全体的な無増悪生存率
時間枠:治療完了から1年後と2年後。 2年目の報告
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1 年および 2 年の無増悪生存期間を決定するには [Cheson 2007] CR= 疾患および治療前に存在する場合には疾患関連症状の検出可能なすべての臨床的証拠が完全に消失 PR= >/= 直径の積の合計の 50% 減少 ( SPD) 最大 6 つの最大のドミナント ノードまたはノード マス。他のリンパ節、肝臓または脾臓のサイズの増加はない。
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治療完了から1年後と2年後。 2年目の報告
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移植と非移植の合計全生存期間
時間枠:治療完了から1年後と2年後。 2年目の報告
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幹細胞移植(SCT)を受けた患者と受けなかった患者の1年および2年の全生存期間
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治療完了から1年後と2年後。 2年目の報告
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幹細胞移植(SCT)を受けることができる患者の全体的な割合
時間枠:治療終了から2年後
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移植適格患者のうち、幹細胞移植を受けることができる患者の割合を決定する。
患者はサイクル 2 の後に SCT を受けることができます。
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治療終了から2年後
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ベンダムスチン、オファツムマブ、カルボプラチン、エトポシドの組み合わせの全体的な安全性と忍容性
時間枠:各サイクル後(約 3 日後、25 日後、および 50 日後)
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オファツムマブ、ベンダムスチン、カルボプラチン、エトポシドの組み合わせの安全性と忍容性を、ベンダムスチンに加えられた用量変更の数によって測定して定義します。 患者の毒性レベルに応じてベンダムスチンの用量を変更することで決定されます。
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各サイクル後(約 3 日後、25 日後、および 50 日後)
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者:Joanne Filicko-O'Hara, MD、Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 11D.404
- 2011-61 (その他の識別子:CCRRC)
- JT 2211 (その他の識別子:JeffTrial Number)
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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