Bendamustyna w skojarzeniu z ofatumumabem, karboplatyną i etopozydem w leczeniu opornych na leczenie lub nawrotowych agresywnych chłoniaków B-komórkowych

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18 lat i więcej

2. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie DLBCL, w tym pierwotnym chłoniakiem z dużych komórek B śródpiersia, chłoniakiem z limfocytów B bogatych w limfocyty T, DLBCL „double hit”, chłoniakiem z komórek płaszcza, dowolnymi chłoniakami z komórek B o niskim stopniu transformacji lub chłoniakiem grudkowym stopnia 3 (stopień 3a lub 3b), u których byli oporni na chemioterapię podobną do RCHOP lub jakąkolwiek chemioterapię opartą na antracyklinach lub mieli nawrót choroby po co najmniej jednym wcześniejszym skojarzonym schemacie chemioterapii i którzy zostali uznani za kandydatów do chemioterapii ratunkowej.

   • Choroba nawrotowa:
   • Postępująca choroba po CR przez co najmniej 28 dni. Progresja zostanie zdefiniowana zgodnie z Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson 2007 (33)).
   • Choroba oporna na leczenie (pacjenci muszą spełniać jedno z poniższych kryteriów):
   • Przetrwały lub postępujący chłoniak z CR trwającą <28 dni lub PR o dowolnym czasie trwania. Pacjenci musieli otrzymać co najmniej 3 cykle chemioterapii podobnej do RCHOP lub dowolnej chemioterapii opartej na antracyklinach lub co najmniej 2 pełne cykle chemioterapii podobnej do HyperCVAD.
   • Uporczywy chłoniak i stabilizacja choroby po co najmniej 2 cyklach chemioterapii typu RCHOP lub dowolnej antracykliny lub co najmniej 1 pełnym cyklu chemioterapii typu HyperCVAD (część A i B).
   • Postęp choroby pomimo co najmniej 1 cyklu chemioterapii typu RCHOP lub dowolnej antracyklinowej chemioterapii lub co najmniej 1 cyklu (część A lub A i B) chemioterapii typu HyperCVAD.
3. Mierzalna choroba, zdefiniowana przez zmienione kryteria chłoniaka (Cheson 2007).
4. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500 i liczba płytek krwi ≥75 000, chyba że jest to spowodowane chłoniakiem.
5. Frakcja wyrzutowa lewej komory oszacowana na podstawie badania MUGA lub echokardiogramu 2D na co najmniej 45% Przed włączeniem do badania zaleca się konsultację kardiologiczną w przypadku choroby wieńcowej w wywiadzie, zastoinowej niewydolności serca z oszacowaną wartością LVEF <50% lub klinicznie istotną arytmią.
6. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) musi wynosić ≥ 50 ml/min
7. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), chyba że zostanie uznane za podwyższone w wyniku zajęcia chłoniaka wątroby lub znanego zespołu Gilberta.
8. Transaminaza asparaginianowa (AST)/transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN; chyba że podwyższone wtórnie do zajęcia wątroby przez chłoniaka
9. Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 × GGN; chyba że podwyższone wtórnie do zajęcia wątroby przez chłoniaka.
10. Stan wydajności ECOG 0-2.
11. Do badania kwalifikują się zarówno kandydaci potencjalnie AutoSCT lub AlloSCT, jak i ci, którzy nie są kandydatami do przeszczepu.
12. Zdolny do zrozumienia natury badawczej, potencjalnego ryzyka i korzyści badania oraz zdolny do wyrażenia ważnej świadomej zgody i zgody HIPAA.
13. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni przed włączeniem do badania.
14. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 1 rok po leczeniu po badaniu.
15. Musi być w stanie spełnić wymagania dotyczące badań i działań następczych.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecna jednoczesna chemioterapia, radioterapia lub immunoterapia inna niż określona w protokole.
2. Korzystanie z agentów badawczych w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
3. Jakakolwiek terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem badania. Pacjent musiał wyleczyć się ze wszystkich ostrych toksyczności z poprzedniej terapii.
4. Radioimmunoterapia (tj. Zevalin) w ciągu 8 tygodni od rejestracji.
5. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 lub alemtuzumabem w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii.
6. Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania lub osoby, które przeszły allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu jednego roku od włączenia.
7. Znane zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych lub miąższu chłoniaka, chyba że nastąpiła całkowita remisja po leczeniu przez co najmniej 12 tygodni z ujemnym wynikiem badania cytologicznego płynu mózgowo-rdzeniowego w ciągu 2 tygodni. Profilaktyka chorób OUN poprzez dokanałowe podawanie leków cytotoksycznych jest dozwolona i powinna być prowadzona według uznania lekarza prowadzącego.
8. Historia poważnych dysfunkcji narządów lub chorób obejmujących serce, nerki, wątrobę lub inne narządy, które mogą narazić pacjenta na niepotrzebne ryzyko poddania się leczeniu.
9. Ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna, jeśli nie jest kontrolowana. Zdefiniowane jako wykazujące utrzymujące się oznaki/podmioty związane z infekcją i bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia. (Może być włączony, jeśli jest kontrolowany podczas leczenia).
10. Znacząca współistniejąca choroba, choroba lub zaburzenie psychiczne, które zagrażałoby bezpieczeństwu pacjenta lub przestrzeganiu zaleceń, zakłócało zgodę, udział w badaniu, obserwację lub interpretację wyników badania.
11. Pacjenci, u których obecnie występuje czynna choroba wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, bezobjawowymi kamieniami żółciowymi, przerzutami do wątroby lub stabilną przewlekłą chorobą wątroby według oceny badacza)
12. Historia istotnej choroby naczyniowo-mózgowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub trwające zdarzenie z aktywnymi objawami.
13. Klinicznie istotna choroba serca, w tym niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy przed randomizacją, zastoinowa niewydolność serca (klasa III-IV wg NYHA) i arytmia, o ile nie są kontrolowane przez leczenie, z wyjątkiem skurczów dodatkowych lub niewielkich zaburzeń przewodzenia.
14. Inny nowotwór złośliwy, chyba że pacjent był wolny od choroby przez co najmniej 3 lata po zakończeniu terapii ukierunkowanej na wyleczenie, z następującymi wyjątkami: leczony nieczerniakowy rak skóry, jakikolwiek rak in situ lub śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, niezależnie od choroby -czas wolny, kwalifikują się do tego badania, jeśli zakończono ostateczne leczenie tego schorzenia. Rak gruczołu krokowego ograniczony do narządu, u którego nie stwierdzono nawrotu lub postępu choroby na podstawie wartości PSA, również kwalifikuje się do tego badania, jeśli rozpoczęto terapię hormonalną lub przeprowadzono radykalną prostatektomię lub ostateczne napromienianie gruczołu krokowego.
15. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV), chyba że w ciągu 3 miesięcy od włączenia do terapii HAART miano wirusa jest niewykrywalne (HIV RNA poniżej 48 kopii/ml).
16. Pozytywny wynik serologiczny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (HB) zdefiniowany jako pozytywny wynik testu na obecność HBsAg. . Pacjenci z wcześniejszą infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B, ale uodpornieni, z przeciwciałem IgG przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby + (HBcAb +) w klasie IgG, muszą zostać zbadani pod kątem miana wirusa zapalenia wątroby typu B metodą PCR i jeśli miano wirusa jest niewykrywalne, mogą zostać włączeni do badania. Pacjenci ci muszą otrzymywać profilaktykę przeciwwirusową, taką jak lamiwudyna w dawce 100 mg doustnie na dobę (lub jej odpowiednik), rozpoczynając co najmniej tydzień przed cyklem 1. i kontynuując ją do zakończenia leczenia oraz przez 9 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki ofatumumabu. Miana wirusa zapalenia wątroby typu B metodą ilościowego PCR i HBsAg należy oznaczać co miesiąc (+/- 1 tydzień) w trakcie leczenia, a następnie co 3 miesiące (+/- 1 miesiąc) przez 9 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki ofatumumabu. W przypadku wcześniejszego zakończenia badania klinicznego z jakiegokolwiek powodu, lekarz prowadzący określi częstotliwość i długość badań kontrolnych mian wirusa zapalenia wątroby typu B i statusu HBsAg. Zaleca się, aby pacjent nadal przyjmował profilaktycznie lamiwudynę lub jej odpowiednik, jak powyżej, niezależnie od tego, czy badanie było kontynuowane, czy zakończone. Ponadto, w razie potrzeby, należy uzyskać konsultację z hepatologiem.
17. Pozytywny wynik serologiczny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (HC) definiowany jako pozytywny wynik testu na obecność HCAb, jeśli zostanie potwierdzony testem immunoblot HC RIBA (w przypadku pozytywnego testu HCAb odruchowo wykonaj test immunoblot HC RIBA na tej samej próbce)
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.