Bendamustina en combinación con ofatumumab, carboplatino y etopósido para linfomas de células B agresivos refractarios o recidivantes

Criterios de inclusión:

1. 18 años y más

2. Pacientes con DLBCL histológicamente confirmado, incluido el linfoma de células B grandes del mediastino primario, el linfoma de células B ricas en células T, el DLBCL "doble impacto", el linfoma de células del manto, cualquier linfoma de células B de bajo grado transformado o linfoma folicular de grado 3 (Grado 3a o 3b) que fueron refractarios a la quimioterapia similar a RCHOP o a cualquier quimioterapia basada en antraciclinas o recayeron después de al menos un régimen quimioterapéutico combinado anterior y que se consideran candidatos para una quimioterapia de rescate.

   • Enfermedad recidivante:
   • Enfermedad progresiva después de una RC durante al menos 28 días. La progresión se definirá de acuerdo con los Criterios de respuesta revisados ​​para el linfoma maligno (Cheson 2007 (33)).
   • Enfermedad refractaria (los sujetos deben cumplir uno de los siguientes criterios):
   • Linfoma persistente o progresivo con RC de <28 días de duración o con PR de cualquier duración. Los sujetos deben haber recibido al menos 3 ciclos de quimioterapia a base de antraciclinas o similar a RCHOP o al menos 2 ciclos completos de quimioterapia similar a HyperCVAD.
   • Linfoma persistente y enfermedad estable después de al menos 2 ciclos de quimioterapia a base de antraciclinas o similar a RCHOP o al menos 1 ciclo completo de quimioterapia similar a HyperCVAD (parte A y B).
   • Enfermedad progresiva a pesar de al menos 1 ciclo de quimioterapia similar a RCHOP o cualquier base de antraciclina o al menos 1 ciclo (parte A o A y B) de quimioterapia similar a HyperCVAD.
3. Enfermedad medible, definida por los criterios revisados ​​de linfoma (Cheson 2007).
4. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 y recuento de plaquetas ≥ 75 000, a menos que se deba a un linfoma subyacente.
5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo estimada por exploración MUGA o ecocardiograma 2D de al menos 45 % Se recomienda una consulta de cardiología antes de la inscripción si hay antecedentes de enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca congestiva con FEVI estimada de <50 % o arritmia clínicamente significativa.
6. La tasa de filtración glomerular estimada (TFG) debe ser ≥ 50 ml/min
7. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN), a menos que se considere elevada como consecuencia de la afectación del linfoma del hígado o del síndrome de Gilbert conocido.
8. Aspartato transaminasa (AST)/alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN; a menos que esté elevado como consecuencia de la afectación del linfoma del hígado
9. Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN; a menos que esté elevado como consecuencia de la afectación del linfoma del hígado.
10. Estado funcional de ECOG 0-2.
11. Tanto los candidatos potenciales para AutoSCT o AlloSCT como aquellos que no son candidatos para trasplante son elegibles para el estudio.
12. Capaz de comprender la naturaleza de la investigación, los riesgos y beneficios potenciales del estudio, y capaz de proporcionar un consentimiento informado válido y un consentimiento HIPAA.
13. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores a la inscripción.
14. Los pacientes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante un mínimo de 1 año después del tratamiento posterior al estudio.
15. Debe ser capaz de cumplir con los requisitos de estudio y seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia concomitantes actuales distintas a las especificadas en el protocolo.
2. Uso de agentes en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
3. Cualquier terapia contra el cáncer dentro de las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio. El paciente debe haberse recuperado de todas las toxicidades agudas de cualquier terapia anterior.
4. Radioinmunoterapia (es decir, Zevalin) dentro de las 8 semanas posteriores a la inscripción.
5. Tratamiento previo con anticuerpo monoclonal anti-CD20 o alemtuzumab dentro de las 4 semanas previas al inicio de la terapia.
6. Rescate autólogo de células madre dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción en el estudio o aquellos que se sometieron a un alotrasplante de células madre dentro del año posterior a la inscripción.
7. Compromiso cerebral leptomeníngeo o parenquimatoso conocido con linfoma, a menos que esté en remisión completa después del tratamiento durante al menos 12 semanas con citología del LCR negativa dentro de las 2 semanas. Se permite la profilaxis de la enfermedad del SNC mediante la dosificación intratecal de regímenes citotóxicos y debe realizarse según el criterio del médico tratante.
8. Historial de disfunción orgánica grave o enfermedad que involucre el corazón, riñón, hígado u otro sistema de órganos que pueda poner al paciente en un riesgo indebido para someterse a tratamiento.
9. Infecciones sistémicas fúngicas, bacterianas, virales o de otro tipo si no se controlan. Definido como la exhibición de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento. (Puede inscribirse si se controla con el tratamiento).
10. Enfermedad, enfermedad o trastorno psiquiátrico concurrente significativo que comprometería la seguridad o el cumplimiento del paciente, interferiría con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
11. Sujetos que tienen enfermedad hepática o biliar activa actual (a excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador)
12. Antecedentes de enfermedad cerebrovascular significativa en los últimos 6 meses o evento en curso con síntomas activos.
13. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los seis meses anteriores a la aleatorización, insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA III-IV) y arritmia a menos que se controle con terapia, con la excepción de extrasístoles o anomalías menores de la conducción.
14. Otras neoplasias malignas, a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante al menos 3 años después de completar la terapia con intención curativa, con las siguientes excepciones: cáncer de piel no melanoma tratado, cualquier carcinoma in situ o neoplasia intraepitelial cervical, independientemente de la enfermedad -duración libre, son elegibles para este estudio si se ha completado el tratamiento definitivo para la condición. El cáncer de próstata limitado al órgano sin evidencia de enfermedad recurrente o progresiva según los valores del antígeno prostático específico (PSA) también es elegible para este estudio si se ha iniciado una terapia hormonal, o si se ha realizado una prostatectomía radical o una irradiación prostática definitiva.
15. Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a menos que la carga viral sea indetectable dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción (ARN del VIH inferior a 48 copias/mL) en la terapia HAART.
16. Serología positiva para Hepatitis B (HB) definida como una prueba positiva para HBsAg. . Los pacientes con antecedentes de infección por hepatitis B, pero inmunes, con solo anticuerpos IgG contra el núcleo de la hepatitis + (HBcAb +), deben comprobarse los títulos del virus de la hepatitis B mediante PCR y, si la carga viral es indetectable, pueden inscribirse. Estos pacientes deben recibir profilaxis antiviral, como lamivudina 100 mg po al día (o equivalente) comenzando al menos una semana antes del ciclo 1 y continuando hasta completar el tratamiento y durante 9 meses después de la última dosis de ofatumumab. Los títulos del virus de la hepatitis B mediante PCR cuantitativa y HBsAg deben controlarse cada mes (+/- 1 semana) durante el tratamiento y cada 3 meses (+/- 1 mes) a partir de entonces durante 9 meses después de la última dosis de ofatumumab. En el caso de una terminación anticipada del ensayo clínico por cualquier motivo, un médico tratante determinará la frecuencia y la duración de los estudios de seguimiento de los títulos del virus de la hepatitis B y el estado de HBsAg. Se recomienda que el paciente continúe con lamivudina profiláctica o un equivalente, como se indicó anteriormente, independientemente de si el estudio continuó o finalizó. Además, si corresponde, se debe obtener una consulta con un hepatólogo.
17. Serología positiva para hepatitis C (HC) definida como una prueba positiva para HCAb si se confirma mediante un ensayo de inmunotransferencia HC RIBA (para HCAb positivo, realice reflexivamente un ensayo de inmunotransferencia HC RIBA en la misma muestra)
18. Mujeres embarazadas o lactantes.