Bendamustine en association avec l'ofatumumab, le carboplatine et l'étoposide pour les lymphomes à cellules B agressifs réfractaires ou récidivants

Critère d'intégration:

1. 18 ans et plus

2. Patients atteints d'un LDGCB confirmé histologiquement, y compris le lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B, le lymphome T riche en cellules B, le LDGCB "double hit", le lymphome à cellules du manteau, tout lymphome à cellules B transformé de bas grade ou le lymphome folliculaire de grade 3 (grade 3a ou 3b) qui étaient réfractaires à la chimiothérapie de type RCHOP ou à toute chimiothérapie à base d'anthracycline ou ont rechuté après au moins un schéma chimiothérapeutique combiné antérieur et qui sont considérés comme candidats à une chimiothérapie de sauvetage.

   • Maladie récidivante :
   • Maladie évolutive après une RC pendant au moins 28 jours. La progression sera définie selon les critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson 2007 (33)).
   • Maladie réfractaire (les sujets doivent répondre à l'un des critères suivants):
   • Lymphome persistant ou progressif avec une RC de < 28 jours ou avec une RP de toute durée. - Les sujets doivent avoir reçu au moins 3 cycles de chimiothérapie de type RCHOP ou toute chimiothérapie à base d'anthracycline ou au moins 2 cycles complets de chimiothérapie de type HyperCVAD.
   • Lymphome persistant et maladie stable après au moins 2 cycles de chimiothérapie de type RCHOP ou toute chimiothérapie à base d'anthracycline ou au moins 1 cycle complet de chimiothérapie de type HyperCVAD (parties A et B).
   • Maladie évolutive malgré au moins 1 cycle de chimiothérapie de type RCHOP ou toute chimiothérapie à base d'anthracycline ou au moins 1 cycle (partie A ou A et B) de chimiothérapie de type HyperCVAD.
3. Maladie mesurable, définie par les critères révisés du lymphome (Cheson 2007).
4. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500 et nombre de plaquettes ≥ 75 000, sauf en cas de lymphome sous-jacent.
5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche estimée par MUGA scan ou échocardiogramme 2D d'au moins 45 % Une consultation en cardiologie est recommandée avant l'inscription en cas d'antécédents de maladie coronarienne, d'ICC avec FEVG estimée < 50 % ou d'arythmie cliniquement significative.
6. Le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé doit être ≥ 50 mL/min
7. Bilirubine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est jugée élevée secondaire à un lymphome du foie ou à un syndrome de Gilbert connu.
8. Aspartate transaminase (AST)/alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; à moins d'être élevé en raison d'un lymphome du foie
9. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN ; à moins d'être élevé secondairement à une atteinte hépatique du lymphome.
10. État de performance de l'ECOG 0-2.
11. Les candidats potentiellement AutoSCT ou AlloSCT et ceux qui ne sont pas candidats à la greffe sont éligibles pour l'étude.
12. Capable de comprendre la nature expérimentale, les risques et avantages potentiels de l'étude, et capable de fournir un consentement éclairé valide et un consentement HIPAA.
13. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant l'inscription.
14. Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'étude et pendant au moins 1 an après le traitement après l'étude.
15. Doit être en mesure de se conformer aux exigences d'étude et de suivi.

Critère d'exclusion:

1. Chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie concomitante en cours autre que celle spécifiée dans le protocole.
2. Utilisation d'agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'inscription.
3. Toute thérapie anticancéreuse dans les 3 semaines précédant l'entrée à l'étude. Le patient doit avoir récupéré de toutes les toxicités aiguës de tout traitement antérieur.
4. Radioimmunothérapie (c.-à-d. Zevalin) dans les 8 semaines suivant l'inscription.
5. Traitement antérieur par anticorps monoclonal anti-CD20 ou alemtuzumab dans les 4 semaines précédant le début du traitement.
6. Sauvetage de cellules souches autologues dans les 12 semaines précédant l'inscription à l'étude ou ceux qui ont subi une greffe de cellules souches allogéniques dans l'année suivant l'inscription.
7. Atteinte cérébrale leptoméningée ou parenchymateuse connue avec lymphome, sauf en cas de rémission complète après un traitement d'au moins 12 semaines avec une cytologie négative du LCR dans les 2 semaines. La prophylaxie des maladies du SNC par administration intrathécale de schémas cytotoxiques est autorisée et doit être effectuée à la discrétion du médecin traitant.
8. Antécédents de dysfonctionnement organique grave ou de maladie impliquant le cœur, les reins, le foie ou un autre système organique pouvant exposer le patient à un risque indu de suivre un traitement.
9. Infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre si elle n'est pas contrôlée. Défini comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration, malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement. (Peut être inscrit si contrôlé sous traitement).
10. Maladie, maladie ou trouble psychiatrique concomitant important qui compromettrait la sécurité ou l'observance du patient, interférerait avec le consentement, la participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation des résultats de l'étude.
11. Sujets qui ont une maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur)
12. Antécédents de maladie cérébrovasculaire importante au cours des 6 derniers mois ou événement en cours avec symptômes actifs.
13. Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les six mois précédant la randomisation, insuffisance cardiaque congestive (NYHA III-IV) et arythmie à moins qu'elle ne soit contrôlée par un traitement, à l'exception des extrasystoles ou des anomalies mineures de la conduction.
14. Autre tumeur maligne, à moins que le patient n'ait été indemne de maladie depuis au moins 3 ans après la fin du traitement à visée curative, avec les exceptions suivantes : cancer de la peau non mélanique traité, tout carcinome in situ ou néoplasie intraépithéliale cervicale, quelle que soit la maladie -durée libre, sont éligibles pour cette étude si le traitement définitif de la maladie est terminé. Le cancer de la prostate confiné à un organe sans signe de maladie récurrente ou évolutive sur la base des valeurs de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) est également éligible pour cette étude si une hormonothérapie a été initiée, ou si une prostatectomie radicale ou une irradiation définitive de la prostate a été réalisée.
15. Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), sauf charge virale indétectable dans les 3 mois suivant l'inscription (ARN VIH inférieur à 48 copies/mL) sous traitement HAART.
16. Sérologie positive pour l'hépatite B (HB) définie comme un test positif pour l'HBsAg. . Les patients ayant des antécédents d'infection par l'hépatite B, mais immunisés, avec uniquement des anticorps IgG Hepatitis core + (HBcAb +) doivent être vérifiés pour les titres de virus de l'hépatite B par PCR et si la charge virale est indétectable peuvent être inscrits. Ces patients doivent recevoir une prophylaxie antivirale, telle que la lamivudine 100 mg po par jour (ou un équivalent) commençant au moins une semaine avant le cycle 1 et poursuivie jusqu'à la fin du traitement et pendant 9 mois après la dernière dose d'ofatumumab. Les titres de virus de l'hépatite B par PCR quantitative et HBsAg doivent être vérifiés tous les mois (+/- 1 semaine) pendant le traitement et tous les 3 mois (+/- 1 mois) ensuite pendant 9 mois après la dernière dose d'ofatumumab. En cas d'arrêt prématuré de l'essai clinique pour quelque raison que ce soit, un médecin traitant déterminera la fréquence et la durée des études de suivi des titres de virus de l'hépatite B et du statut HBsAg. Il est recommandé que le patient reste sous lamivudine prophylactique ou un équivalent, comme ci-dessus, que l'étude ait été poursuivie ou arrêtée. En outre, le cas échéant, une consultation avec un hépatologue doit être obtenue.
17. Sérologie positive pour l'hépatite C (HC) définie comme un test positif pour HCAb si confirmé par le test d'immunotransfert HC RIBA (pour les HCAb positifs, effectuer par réflexe un test d'immunotransfert HC RIBA sur le même échantillon)
18. Femmes enceintes ou allaitantes.