Bendamustina in combinazione con ofatumumab, carboplatino ed etoposide per linfomi a cellule B aggressivi refrattari o recidivati

Criterio di inclusione:

1. Età 18 e oltre

2. Pazienti con DLBCL confermato istologicamente, incluso linfoma primitivo mediastinico a grandi cellule B, linfoma a cellule B ricco di cellule T, DLBCL "double hit", linfoma mantellare, qualsiasi linfoma trasformato a cellule B di basso grado o linfoma follicolare di grado 3 (grado 3a o 3b) che erano refrattari alla chemioterapia simile a RCHOP o a qualsiasi chemioterapia a base di antracicline o recidivati ​​dopo almeno un precedente regime chemioterapico di combinazione e che sono ritenuti candidati per una chemioterapia di tipo di salvataggio.

   • Malattia recidivante:
   • Malattia progressiva dopo una CR per almeno 28 giorni. La progressione sarà definita secondo i criteri di risposta rivisti per il linfoma maligno (Cheson 2007 (33)).
   • Malattia refrattaria (i soggetti devono soddisfare uno dei seguenti criteri):
   • Linfoma persistente o progressivo con una CR di durata <28 giorni o con una PR di qualsiasi durata. I soggetti devono aver ricevuto almeno 3 cicli di chemioterapia simile a RCHOP o qualsiasi altra chemioterapia a base di antracicline o almeno 2 cicli completi di chemioterapia simile a HyperCVAD.
   • Linfoma persistente e malattia stabile dopo almeno 2 cicli di chemioterapia simile a RCHOP o a base di antracicline o almeno 1 ciclo completo di chemioterapia simile a HyperCVAD (parte A e B).
   • Malattia progressiva nonostante almeno 1 ciclo di chemioterapia simile a RCHOP o qualsiasi altra chemioterapia a base di antracicline o almeno 1 ciclo (parte A o A e B) di chemioterapia simile a HyperCVAD.
3. Malattia misurabile, definita dai criteri rivisti per il linfoma (Cheson 2007).
4. Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500 e conta piastrinica ≥ 75.000, a meno che non sia dovuta a un linfoma sottostante.
5. La frazione di eiezione ventricolare sinistra stimata dalla scansione MUGA o dall'ecocardiogramma 2D di almeno il 45% La consulenza cardiologica è raccomandata prima dell'arruolamento se una storia di malattia coronarica, CHF con LVEF stimata <50% o aritmia clinicamente significativa.
6. La velocità di filtrazione glomerulare (VFG) stimata deve essere ≥ 50 ml/min
7. Bilirubina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia ritenuto elevato come secondario al coinvolgimento del linfoma del fegato o alla sindrome di Gilbert nota.
8. Aspartato transaminasi (AST)/alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; a meno che non siano elevati, secondari al coinvolgimento del linfoma del fegato
9. Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN; a meno che non siano elevati, secondari al coinvolgimento del linfoma del fegato.
10. Performance status di ECOG 0-2.
11. Sia i candidati potenzialmente AutoSCT o AlloSCT che quelli che non sono candidati al trapianto sono idonei per lo studio.
12. In grado di comprendere la natura investigativa, i potenziali rischi e benefici dello studio e in grado di fornire un valido consenso informato e consenso HIPAA.
13. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima dell'arruolamento.
14. I pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per un minimo di 1 anno dopo il trattamento successivo allo studio.
15. Deve essere in grado di soddisfare i requisiti di studio e di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Chemioterapia, radioterapia o immunoterapia concomitanti in corso diverse da quelle specificate nel protocollo.
2. Uso di agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
3. Qualsiasi terapia antitumorale entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio. Il paziente deve essersi ripreso da tutte le tossicità acute da qualsiasi precedente terapia.
4. Radioimmunoterapia (es. Zevalin) entro 8 settimane dall'iscrizione.
5. Precedente trattamento con anticorpo monoclonale anti-CD20 o alemtuzumab entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia.
6. Salvataggio di cellule staminali autologhe entro 12 settimane prima dell'arruolamento nello studio o coloro che sono stati sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali entro un anno dall'arruolamento.
7. Coinvolgimento cerebrale leptomeningeo o parenchimale noto con linfoma a meno che non sia in remissione completa dopo trattamento per almeno 12 settimane con citologia liquorale negativa entro 2 settimane. La profilassi delle malattie del sistema nervoso centrale mediante somministrazione intratecale di regimi citotossici è consentita e deve essere eseguita a discrezione del medico curante.
8. Anamnesi di grave disfunzione d'organo o malattia che coinvolge il cuore, i reni, il fegato o altri sistemi di organi che possono esporre il paziente a un rischio eccessivo di sottoporsi a trattamento.
9. Infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo se non controllata. Definito come la presenza di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento, nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti. (Può essere arruolato se controllato durante il trattamento).
10. Malattia concomitante significativa, malattia o disturbo psichiatrico che comprometterebbe la sicurezza o la compliance del paziente, interferirebbe con il consenso, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione dei risultati dello studio.
11. Soggetti con malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore)
12. Storia di malattia cerebrovascolare significativa negli ultimi 6 mesi o evento in corso con sintomi attivi.
13. Malattie cardiache clinicamente significative tra cui angina instabile, infarto miocardico acuto entro sei mesi prima della randomizzazione, insufficienza cardiaca congestizia (NYHA III-IV) e aritmia se non controllata dalla terapia, ad eccezione di extrasistoli o anomalie di conduzione minori.
14. Altri tumori maligni, a meno che il paziente non sia stato libero da malattia per almeno 3 anni dopo il completamento della terapia con intento curativo, con le seguenti eccezioni: cancro della pelle non melanoma trattato, qualsiasi carcinoma in situ o neoplasia intraepiteliale cervicale, indipendentemente dalla malattia -durata libera, sono eleggibili per questo studio se il trattamento definitivo per la condizione è stato completato. Anche il carcinoma della prostata confinato all'organo senza evidenza di malattia ricorrente o progressiva sulla base dei valori dell'antigene prostatico specifico (PSA) è idoneo per questo studio se è stata iniziata la terapia ormonale o è stata eseguita la prostatectomia radicale o l'irradiazione definitiva della prostata.
15. Test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), a meno che non sia rilevabile carica virale entro 3 mesi dall'arruolamento (HIV RNA inferiore a 48 copie/mL) alla terapia HAART.
16. Sierologia positiva per Epatite B (HB) definita come test positivo per HBsAg. . I pazienti con precedente storia di infezione da epatite B, ma immuni, con solo anticorpo IgG Hepatitis core + (HBcAb +) devono essere controllati per i titoli del virus dell'epatite B mediante PCR e se la carica virale non è rilevabile possono essere arruolati. Questi pazienti devono ricevere una profilassi antivirale, come lamivudina 100 mg PO al giorno (o un equivalente) a partire da almeno una settimana prima del ciclo 1 e continuata fino al completamento del trattamento e per 9 mesi dopo l'ultima dose di ofatumumab. I titoli del virus dell'epatite B mediante PCR quantitativa e HBsAg devono essere controllati ogni mese (+/- 1 settimana) durante la terapia e successivamente ogni 3 mesi (+/- 1 mese) per 9 mesi dopo l'ultima dose di ofatumumab. In caso di conclusione anticipata della sperimentazione clinica per qualsiasi motivo, un medico curante determinerà la frequenza e la durata degli studi di follow-up dei titoli del virus dell'epatite B e dello stato di HBsAg. Si raccomanda che il paziente mantenga la profilassi con lamivudina o un equivalente, come sopra, indipendentemente dal fatto che lo studio sia stato continuato o interrotto. Inoltre, se opportuno consultare un epatologo.
17. Sierologia positiva per l'epatite C (HC) definita come un test positivo per HCAb se confermato dal test immunoblot HC RIBA (per HCAb positivo eseguire riflessivamente un test immunoblot HC RIBA sullo stesso campione)
18. Donne in gravidanza o in allattamento.