苯达莫司汀联合奥法木单抗、卡铂和依托泊苷治疗难治性或复发性侵袭性 B 细胞淋巴瘤
苯达莫司汀联合奥法木单抗、卡铂和依托泊苷治疗难治性或复发性侵袭性 B 细胞淋巴瘤的 I/II 期研究
该研究的 I 期部分将用于确定剂量限制性毒性 (DLT) 并确定最大耐受剂量 (MTD)，用于非霍奇金淋巴瘤患者的苯达莫司汀、奥法木单抗、卡铂和依托泊苷的新化学免疫疗法组合在之前的化疗后进展或复发。
该研究的 II 期部分将是一项单臂、开放标签研究，其中所有患者将接受苯达莫司汀、奥法木单抗、卡铂和依托泊苷的联合治疗，剂量为 I 期定义的 MTD 剂量。
这项研究希望为非霍奇金淋巴瘤患者确定一种延长生命的治疗方法，这些患者的疾病在先前的化疗后已经进展或复发。 假设是所提出的化疗组合具有良好的耐受性，并且对治疗复发/难治性侵袭性 B 细胞淋巴瘤有效。
研究概览
详细说明
预计 50% 的侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者在初始标准化疗后会复发。 对于复发或难治性疾病患者，没有标准的挽救方案，预计至少 75% 的患者会因常用疗法而死于他们的病情。 最近的 CORAL 研究正在评估最常用的救援方案 R-ICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）与 R-DHAP（利妥昔单抗、地塞米松、高剂量阿糖胞苷和顺铂）对复发侵袭性淋巴瘤的总体反应（ OR) 为 83%，“利妥昔单抗初治”患者的 3 年无事件生存率 (EFS) 为 47%。 相比之下，在包含利妥昔单抗的方案后复发的患者中，OR 为 51%，3 年 EFS 仅为 21%。 R-ICE 和 R-DHAP 之间没有显着差异（3 年 EFS 或总生存期）。 该研究证实，包含救援的利妥昔单抗对先前接受过利妥昔单抗治疗的患者效果较差。 目前，几乎没有复发的 B 细胞淋巴瘤患者未接受含利妥昔单抗的诱导治疗；因此，需要新的策略来克服利妥昔单抗耐药性并改善复发情况下的总体不良结果。 Ofatumumab 是一种人 IgG1 单克隆抗 CD20 抗体，它结合不同的 CD20 表位，并且由于其较高的结合亲和力和较高的抗体和补体依赖性细胞毒性，推测会破坏对利妥昔单抗不敏感的 B 细胞，因为它们的 CD20 表达较低。 它被 FDA 批准用于治疗难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者。 它正在积极研究低级别和侵袭性 CD20 阳性淋巴瘤。 苯达莫司汀是一种烷化剂/嘌呤类似物杂合细胞毒性化合物，已证明其在对其他烷化剂（如环磷酰胺）难治的淋巴瘤中具有单药活性。 Weidmann 等人 (2002) 证实了苯达莫司汀在复发/难治性侵袭性淋巴瘤中剂量为 120mg/m2（第 1、2 天）时的单药活性和安全性。 这项研究在 18 名患者中的 ORR 为 44%。 非血液学毒性是轻微的（13% 3 级和 0 级 4）。 当与利妥昔单抗和其他细胞毒性药物联合使用时，苯达莫司汀显示出令人印象深刻的活性和良好的安全性：Weide R 等人 (2007) 研究了苯达莫司汀（90 mg/m2，第 1、2 天）与 57 名患者的利妥昔单抗和米托蒽醌联合使用伴有惰性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤 (MCL)。 滤泡性 ORR 为 92%，MCL 为 78% Vacirca 等人在 2010 年 ASCO 会议上介绍了苯达莫司汀（120mg/m2，第 1、2 天）和利妥昔单抗联合治疗侵袭性 B 细胞淋巴瘤的中期安全性分析（在 76 个周期中，1 级 4 中性粒细胞减少症和 9 个额外的 3 级事件）。 因此，苯达莫司汀组合是有效的并且可以安全地用于复发性淋巴瘤患者。
研究人员提出了一种新的类似 R-ICE 的补救联合方案，其中利妥昔单抗被奥法木单抗替代，异环磷酰胺与苯达莫司汀联合卡铂和依托泊苷替代，用于治疗难治性或复发性侵袭性 B 细胞淋巴瘤。 研究人员希望通过用异环磷酰胺代替苯达莫司汀来避免异环磷酰胺介导的大量膀胱毒性（3 级和 4 级出血性膀胱炎的发生率为 8-12%）和神经系统毒性（10-30%：嗜睡、意识模糊、精神病和癫痫发作）。 所提出的方案很方便，可以在门诊病人的基础上进行，这为患者和提供者带来了额外的好处。 研究人员提出了一项 I/II 期临床试验，并将首先确定递增剂量苯达莫司汀联合固定剂量奥法木单抗、卡铂和依托泊苷的安全性和毒性。 研究人员认识到，淋巴恶性肿瘤中常用的苯达莫司汀剂量范围为 70-120 mg/m2。 研究人员将通过在标准 3 x 3 设计中使用苯达莫司汀从 70 毫克/平方米的剂量递增来确定组合的最大耐受剂量 (MTD) 和剂量限制毒性 (DLT)。 然后，研究人员将评估联合方案在复发和难治性侵袭性 B 细胞淋巴瘤中的疗效。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
- Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 18岁及以上
组织学确诊的 DLBCL 患者，包括原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤、富含 T 细胞的 B 细胞淋巴瘤、“双重打击”DLBCL、套细胞淋巴瘤、任何转化的低级别 B 细胞淋巴瘤或 3 级滤泡性淋巴瘤（3a 级或 3b 级）对 RCHOP 样化疗或任何基于蒽环类药物的化疗难以治疗或在至少一种先前的联合化疗方案后复发，并且被认为是挽救型化疗的候选者。
- 疾病复发：
- CR 至少 28 天后疾病进展。 将根据恶性淋巴瘤的修订反应标准（Cheson 2007 (33)）定义进展。
- 难治性疾病（受试者必须符合以下标准之一）：
- 持续时间小于 28 天的 CR 或任何持续时间的 PR 的持续性或进行性淋巴瘤。 受试者必须接受至少 3 个周期的 RCHOP 样或任何蒽环类基础化疗或至少 2 个完整周期的 HyperCVAD 样化疗。
- 在至少 2 个周期的 RCHOP 样或任何蒽环类基础化疗或至少 1 个完整周期的 HyperCVAD 样化疗（A 部分和 B 部分）后，持续存在淋巴瘤和稳定的疾病。
- 尽管进行了至少 1 个周期的 RCHOP 样化疗或任何蒽环类基础化疗或至少 1 个周期（A 部分或 A 部分和 B 部分）的 HyperCVAD 样化疗，但仍进行性疾病。
- 可测量的疾病，由修订的淋巴瘤标准定义 (Cheson 2007)。
- 中性粒细胞绝对计数≥1,500 且血小板计数≥75,000，除非是由于潜在的淋巴瘤。
- 通过 MUGA 扫描或 2D 超声心动图估计的左心室射血分数至少为 45% 如果有冠状动脉疾病史、估计 LVEF <50% 的充血性心衰或有临床意义的心律失常，建议在注册前咨询心脏病学。
- 估计的肾小球滤过率 (GFR) 必须≥ 50 mL/min
- 血清胆红素≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)，除非被认为继发于肝脏淋巴瘤受累或已知的吉尔伯特综合征。
- 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN；除非升高继发于肝脏淋巴瘤受累
- 碱性磷酸酶 ≤ 2.5 × ULN；除非升高继发于淋巴瘤累及肝脏。
- ECOG 0-2 的性能状态。
- 潜在的 AutoSCT 或 AlloSCT 候选者和非移植候选者都有资格参加该研究。
- 能够理解研究的研究性质、潜在风险和益处，并能够提供有效的知情同意和 HIPAA 同意。
- 有生育能力的女性患者必须在入组前 3 天内进行血清妊娠试验阴性。
- 具有生殖潜能的男性和女性患者必须在研究期间和研究后治疗后至少 1 年内使用有效的避孕方法。
- 必须能够遵守学习和跟进要求。
排除标准：
- 当前伴随的化学疗法、放射疗法或免疫疗法不是方案中指定的。
- 入组前 4 周内使用研究药物。
- 进入研究前 3 周内接受过任何抗癌治疗。 患者必须已经从任何先前治疗的所有急性毒性中恢复过来。
- 放射免疫疗法（即 Zevalin）在注册后 8 周内。
- 开始治疗前 4 周内接受过抗 CD20 单克隆抗体或阿仑单抗治疗。
- 在研究入组前 12 周内进行过自体干细胞拯救或在入组后一年内接受过同种异体干细胞移植的患者。
- 已知软脑膜或实质脑受累淋巴瘤，除非在治疗至少 12 周后完全缓解且 2 周内 CSF 细胞学阴性。 允许使用鞘内给药细胞毒性方案预防中枢神经系统疾病，并应根据治疗医师的判断进行。
- 涉及心脏、肾脏、肝脏或其他器官系统的严重器官功能障碍或疾病史，可能会使患者面临接受治疗的过度风险。
- 系统性真菌、细菌、病毒或其他感染，如果不加以控制。 定义为表现出与感染相关的持续体征/症状，并且尽管进行了适当的抗生素或其他治疗，但仍无改善。 （如果治疗得到控制，可能会被录取）。
- 会危及患者安全或依从性、干扰同意、研究参与、跟进或研究结果解释的重大并发疾病、疾病或精神障碍。
- 当前患有活动性肝病或胆道疾病的受试者（根据研究者评估，患有吉尔伯特综合征、无症状胆结石、肝转移或稳定的慢性肝病的患者除外）
- 过去 6 个月内有重大脑血管病史或有活动症状的持续事件。
- 具有临床意义的心脏病，包括不稳定型心绞痛、随机分组前六个月内的急性心肌梗死、充血性心力衰竭 (NYHA III-IV) 和心律失常，除非通过治疗得到控制，但期前收缩或轻微传导异常除外。
- 其他恶性肿瘤，除非患者在完成根治性治疗后至少 3 年无病，但以下情况除外：经治疗的非黑色素瘤皮肤癌、任何原位癌或宫颈上皮内瘤变，无论疾病如何-免费期限，如果已经完成对该病症的最终治疗，则有资格参加本研究。 如果已开始激素治疗，或已进行根治性前列腺切除术或根治性前列腺照射，则根据前列腺特异性抗原 (PSA) 值没有复发或进展性疾病证据的局限于器官的前列腺癌也符合本研究的条件。
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性，除非在接受 HAART 治疗后 3 个月内无法检测到病毒载量（HIV RNA 低于 48 拷贝/mL）。
- 乙型肝炎 (HB) 血清学阳性定义为 HBsAg 阳性试验。 . 有乙型肝炎感染史但具有免疫力且只有 IgG 肝炎核心抗体 + (HBcAb +) 的患者必须通过 PCR 检查乙型肝炎病毒滴度，如果无法检测到病毒载量，则可以入组。 这些患者必须接受抗病毒预防，例如拉米夫定 100 mg po 每天（或同等药物），至少在第 1 个周期前一周开始，并持续到治疗完成以及奥法木单抗最后一次给药后 9 个月。 接受定量 PCR 和 HBsAg 的乙型肝炎病毒滴度应在治疗期间每月（+/- 1 周）检查一次，此后每 3 个月（+/- 1 个月）检查一次，持续 9 个月（在奥法木单抗最后一次给药后）。 如果出于任何原因提前终止临床试验，治疗医师将确定乙型肝炎病毒滴度和 HBsAg 状态的随访研究的频率和时间长度。 建议患者继续使用预防性拉米夫定或等效药物，如上所述，无论研究是继续还是终止。 此外，如果合适，应咨询肝病专家。
- 丙型肝炎 (HC) 血清学阳性定义为 HCAb 阳性测试，如果通过 HC RIBA 免疫印迹测定法证实（对于阳性 HCAb 反射性地对同一样本进行 HC RIBA 免疫印迹测定）
- 孕妇或哺乳期妇女。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：苯达莫司汀 70mg/m^2
1 级：苯达莫司汀 70mg/m^2 奥法木单抗、卡铂和依托泊苷
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第 1 阶段：通过 IV 以下列剂量水平给药：
II 期：在每个周期的第 1 天和第 2 天以研究 I 期部分中发现的最大耐受剂量水平通过 IV 给药。
其他名称：
二期
其他名称：
第二阶段：每个周期第 2 天通过 IV 的 AUC 5
其他名称：
第二阶段：在每个周期的第 1、2 和 3 天通过静脉注射 100 mg/m2
其他名称：
在第 2 周期（约 25 天）和治疗后 3-8 周后进行 CT 扫描以评估疾病
其他名称：
在第 2 周期（约 25 天）和治疗后 3-8 周后进行 PET 扫描以评估疾病
其他名称：
对于潜在的移植候选人：
其他名称：
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实验性的：苯达莫司汀 50mg/m^2
-1 级：苯达莫司汀 50mg/m^2 奥法木单抗、卡铂和依托泊苷
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第 1 阶段：通过 IV 以下列剂量水平给药：
II 期：在每个周期的第 1 天和第 2 天以研究 I 期部分中发现的最大耐受剂量水平通过 IV 给药。
其他名称：
二期
其他名称：
第二阶段：每个周期第 2 天通过 IV 的 AUC 5
其他名称：
第二阶段：在每个周期的第 1、2 和 3 天通过静脉注射 100 mg/m2
其他名称：
在第 2 周期（约 25 天）和治疗后 3-8 周后进行 CT 扫描以评估疾病
其他名称：
在第 2 周期（约 25 天）和治疗后 3-8 周后进行 PET 扫描以评估疾病
其他名称：
对于潜在的移植候选人：
其他名称：
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实验性的：苯达莫司汀 90mg/m^2
2 级：苯达莫司汀 90mg/m^2 奥法木单抗、卡铂和依托泊苷
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第 1 阶段：通过 IV 以下列剂量水平给药：
II 期：在每个周期的第 1 天和第 2 天以研究 I 期部分中发现的最大耐受剂量水平通过 IV 给药。
其他名称：
二期
其他名称：
第二阶段：每个周期第 2 天通过 IV 的 AUC 5
其他名称：
第二阶段：在每个周期的第 1、2 和 3 天通过静脉注射 100 mg/m2
其他名称：
在第 2 周期（约 25 天）和治疗后 3-8 周后进行 CT 扫描以评估疾病
其他名称：
在第 2 周期（约 25 天）和治疗后 3-8 周后进行 PET 扫描以评估疾病
其他名称：
对于潜在的移植候选人：
其他名称：
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实验性的：苯达莫司汀 120mg/m^2
3 级：苯达莫司汀 120mg/m^2 奥法木单抗、卡铂和依托泊苷
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第 1 阶段：通过 IV 以下列剂量水平给药：
II 期：在每个周期的第 1 天和第 2 天以研究 I 期部分中发现的最大耐受剂量水平通过 IV 给药。
其他名称：
二期
其他名称：
第二阶段：每个周期第 2 天通过 IV 的 AUC 5
其他名称：
第二阶段：在每个周期的第 1、2 和 3 天通过静脉注射 100 mg/m2
其他名称：
在第 2 周期（约 25 天）和治疗后 3-8 周后进行 CT 扫描以评估疾病
其他名称：
在第 2 周期（约 25 天）和治疗后 3-8 周后进行 PET 扫描以评估疾病
其他名称：
对于潜在的移植候选人：
其他名称：
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实验性的：第二阶段MTD
II 期：I 期 MTD 的苯达莫司汀、Ofatumumab、卡铂和依托泊苷
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第 1 阶段：通过 IV 以下列剂量水平给药：
II 期：在每个周期的第 1 天和第 2 天以研究 I 期部分中发现的最大耐受剂量水平通过 IV 给药。
其他名称：
二期
其他名称：
第二阶段：每个周期第 2 天通过 IV 的 AUC 5
其他名称：
第二阶段：在每个周期的第 1、2 和 3 天通过静脉注射 100 mg/m2
其他名称：
在第 2 周期（约 25 天）和治疗后 3-8 周后进行 CT 扫描以评估疾病
其他名称：
在第 2 周期（约 25 天）和治疗后 3-8 周后进行 PET 扫描以评估疾病
其他名称：
对于潜在的移植候选人：
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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I 期：最大耐受剂量的苯达莫司汀联合奥法木单抗、卡铂和依托泊苷 (BOCE)
大体时间：通过 50 天的基线
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确定苯达莫司汀联合奥法木单抗、卡铂和依托泊苷治疗难治性或复发性侵袭性 B 细胞淋巴瘤患者的最大耐受剂量。
将在每个周期后评估毒性水平，直到发现剂量限制性毒性 (DLT)。
毒性将根据国家癌症研究所通用术语标准（CTCAE 4.0 版）进行分级。
DLT 将被定义为任何 4 级感染，或持续 7 天或更长时间的 >/= 3 级非血液学毒性。
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通过 50 天的基线
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在最大耐受剂量 (MTD) 下联用苯达莫司汀、奥法木单抗、卡铂和依托泊苷的总反应频率
大体时间：治疗后 25 天和 3-8 周
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确定联合苯达莫司汀、奥法木单抗、卡铂和依托泊苷治疗难治性或复发性侵袭性 B 细胞淋巴瘤的总体反应频率。
总体反应被确定为累积的完全反应（CR）和部分反应（PR）。
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治疗后 25 天和 3-8 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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第一阶段：总体响应频率
大体时间：第 2 周期（约 25 天）和治疗后 3-8 周后的 CT 和 PET 扫描
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确定总体反应频率——总体反应将包括所有具有完全反应 (CR) 和部分反应 (PR) 的受试者。 基于修订后的恶性淋巴瘤反应标准 [Cheson 2007] CR= 疾病和疾病相关症状的所有可检测临床证据完全消失（如果在治疗前存在） PR= >/= 最多 6 个最大的主要淋巴结或淋巴结肿块的直径乘积 (SPD) 总和减少 50% ;其他淋巴结、肝脏或脾脏的大小没有增加； |
第 2 周期（约 25 天）和治疗后 3-8 周后的 CT 和 PET 扫描
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总体完全缓解 (CR) 和部分缓解 (PR) 率
大体时间：第 2 周期（约 25 天）和治疗后 3-8 周后的 CT 和 PET 扫描
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基于修订后的恶性淋巴瘤反应标准 [Cheson 2007] CR= 疾病和疾病相关症状的所有可检测临床证据完全消失（如果在治疗前存在） PR= >/= 最多 6 个最大的主要淋巴结或淋巴结肿块的直径乘积 (SPD) 总和减少 50% ;其他淋巴结、肝脏或脾脏的大小没有增加； |
第 2 周期（约 25 天）和治疗后 3-8 周后的 CT 和 PET 扫描
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总体无进展生存期
大体时间：完成治疗后 1 年和 2 年；第 2 年报告
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确定 1 年和 2 年无进展生存期 [Cheson 2007] CR= 疾病和疾病相关症状的所有可检测临床证据完全消失（如果在治疗前存在） PR= >/= 直径乘积总和减少 50%（ SPD) 最多 6 个最大的主导节点或节点质量；其他淋巴结、肝脏或脾脏的大小没有增加；
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完成治疗后 1 年和 2 年；第 2 年报告
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移植与非移植的总生存期
大体时间：完成治疗后 1 年和 2 年；第 2 年报告
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接受干细胞移植 (SCT) 与未接受 SCT 的患者的 1 年和 2 年总生存期
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完成治疗后 1 年和 2 年；第 2 年报告
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能够接受干细胞移植 (SCT) 的患者的总体比例
大体时间：完成治疗后 2 年
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确定在符合移植条件的患者中能够接受干细胞移植的患者比例。
患者可以在第 2 周期后接受 SCT。
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完成治疗后 2 年
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苯达莫司汀、奥法木单抗、卡铂和依托泊苷联合用药的总体安全性和耐受性
大体时间：每个周期后（约 3 天、25 天和 50 天后）
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定义奥法木单抗、苯达莫司汀、卡铂和依托泊苷组合的安全性和耐受性，通过对苯达莫司汀进行剂量调整的次数来衡量。 根据患者的毒性水平通过改变苯达莫司汀的剂量确定：
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每个周期后（约 3 天、25 天和 50 天后）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Joanne Filicko-O'Hara, MD、Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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