GVHD 予防のための薬物動態ベースのミコフェノール酸モフェチル投与

移植片対宿主病 (GVHD) は、依然として同種血液および骨髄移植 (BMT) 療法の成功に対する主要な障壁です。 急性 GVHD は患者の 30 ～ 80% に見られ、確立されると、しばしば治療への反応が悪く、慢性疾患や死亡リスクの増加に関連しています。 メトトレキサート (MTX) とカルシニューリン阻害剤の組み合わせは、四半世紀以上にわたって「標準治療」でしたが、GVHD 予防に対する最も効果的で毒性の低いアプローチについてはほとんどコンセンサスがありません。 MTX の使用は、痛みを伴う粘膜炎、生着の遅延、潜在的な肺毒性に関連しています。 臍帯血移植では、一般に、コルチコステロイドおよび抗胸腺細胞グロブリンとともにカルシニューリン阻害剤が使用されます。 ステロイド療法は、高率の感染症、高血糖症、および高血圧症によって複雑になることがよくあります。

ミコフェノール酸モフェチル (MMF) は、その代謝産物であるミコフェノール酸 (MPA) がリンパ球の増殖を阻害し、臓器移植拒絶反応の予防に承認されています。 CsA と組み合わせた MMF は、強度の低いコンディショニング BMT を受けている患者の GVHD 予防に広く使用されています。 また、急性 GVHD の一次療法およびサルベージ療法にも使用されています。 骨髄破壊的移植では、GVHD の転帰は同等に見えますが、このレジメンは CsA や MTX と比較して優れた毒性プロファイルを持ち、造血生着が速く、粘膜炎の重症度と期間が短縮されているようです。

BMT 受信者における MMF の使用に関する 1 つの課題は、臓器移植受信者と比較して、コンディショニング直後の期間における MPA 曝露が大幅に低いことです。 これは、小児骨髄破壊的移植に関する予備データを含む多くの薬物動態研究で示されています。 総および未結合の MPA トラフ濃度が低いと、急性 GVHD および移植片拒絶の割合が高くなり、急性 GVHD の治療における応答率が低くなります。 また、MPA トラフ濃度と濃度曲線下面積 (AUC) の間には相関関係があまりありません。 これまでのほとんどの研究では固定の MMF 投与が使用されていましたが、成人を対象とした最近の研究では、AUC ベースの個別の MMF 投与の実現可能性が示されています。

このプロトコルは、移植直後の段階での MPA 露出の最適化が、より良い急性 GVHD 予防につながるという前提に基づいています。 骨髄破壊的同種BMTを受けている小児患者におけるMMFのAUCベースのターゲティングを研究します。 総 MPA 定常状態濃度を達成するために、MMF 投与のための新しい持続注入法を提案します。 この研究から得られた顕著な発見は、同種BMTを受けている小児および成人患者の複製コホートで調査されます。