Dosificación de micofenolato de mofetilo basada en la farmacocinética para la prevención de la EICH

La enfermedad de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés) sigue siendo una barrera importante para el éxito de la terapia de trasplante alogénico de sangre y médula ósea (BMT, por sus siglas en inglés). La GVHD aguda se observa en el 30-80 % de los pacientes y, una vez que se establece, a menudo responde mal a la terapia y se asocia con enfermedades crónicas y un mayor riesgo de muerte. Aunque la combinación de metotrexato (MTX) y un inhibidor de la calcineurina ha sido el "estándar de atención" durante más de un cuarto de siglo, existe poco consenso sobre el enfoque más efectivo y menos tóxico para la prevención de la GVHD. El uso de MTX se asocia con mucositis dolorosa, retraso en el injerto y posible toxicidad pulmonar. Para los trasplantes de sangre del cordón umbilical, comúnmente se usa un inhibidor de la calcineurina con corticosteroides y globulina antitimocítica. La terapia con esteroides se complica con frecuencia por las altas tasas de infección, hiperglucemia e hipertensión.

El micofenolato mofetilo (MMF), cuyo metabolito ácido micofenólico (MPA) inhibe la proliferación de linfocitos, está aprobado para la prevención del rechazo de trasplantes de órganos. MMF en combinación con CsA se usa ampliamente para la prevención de GVHD en pacientes que reciben BMT de acondicionamiento de intensidad reducida. También se ha utilizado con éxito en la terapia primaria y de rescate de la EICH aguda. En los trasplantes mieloablativos, aunque los resultados de la GVHD parecen comparables, este régimen parece tener un perfil de toxicidad superior en comparación con CsA y MTX con un injerto hematopoyético más rápido y una severidad y duración reducidas de la mucositis.

Un desafío con el uso de MMF en receptores de BMT es una exposición al MPA significativamente menor en el período posterior al acondicionamiento inmediato en comparación con los receptores de trasplantes de órganos. Esto se ha demostrado en una serie de estudios farmacocinéticos, incluidos nuestros datos preliminares sobre trasplantes mieloablativos pediátricos. Las concentraciones mínimas bajas de MPA total y libre se asocian con tasas más altas de EICH aguda y rechazo del injerto, y tasas de respuesta más bajas en el tratamiento de la EICH aguda. También existe una correlación deficiente entre la concentración mínima de MPA y el área bajo la curva de concentración (AUC). Si bien la mayoría de los estudios anteriores han utilizado dosis fijas de MMF, un estudio reciente en adultos ha demostrado la viabilidad de la dosificación individualizada de MMF basada en el AUC.

Este protocolo se basa en la premisa de que la optimización de la exposición al MPA en la fase inmediatamente posterior al trasplante conducirá a una mejor prevención de la EICH aguda. Estudiará un objetivo de MMF basado en el AUC en pacientes pediátricos que se someten a BMT alogénico mieloablativo. Proponemos un nuevo método de infusión continua para la administración de MMF para lograr la concentración total de MPA en estado estacionario. Los hallazgos destacados que surjan de este estudio se examinarán en cohortes replicadas de pacientes pediátricos y adultos que se someten a alo-BMT.