Dávkování mykofenolátmofetilu na farmakokinetice pro prevenci GVHD

Reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) zůstává hlavní překážkou úspěchu léčby alogenní transplantací krve a dřeně (BMT). Akutní GVHD se vyskytuje u 30–80 % pacientů a jakmile se objeví, často špatně reaguje na terapii a je spojena s chronickým onemocněním a zvýšeným rizikem úmrtí. Přestože kombinace metotrexátu (MTX) a kalcineurinového inhibitoru je již více než čtvrt století „standardem péče“, panuje jen malá shoda na nejúčinnějším a nejméně toxickém přístupu k prevenci GVHD. Užívání MTX je spojeno s bolestivou mukozitidou, zpožděním přihojení a potenciální plicní toxicitou. Pro transplantace pupečníkové krve se běžně používá inhibitor kalcineurinu s kortikosteroidy a antithymocytárním globulinem. Steroidní terapie je často komplikována vysokou mírou infekce, hyperglykémie a hypertenze.

Mykofenolát mofetil (MMF), jehož metabolit mykofenolová kyselina (MPA) inhibuje proliferaci lymfocytů, je schválen pro prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu. MMF v kombinaci s CsA se široce používá k prevenci GVHD u pacientů, kteří dostávají kondicionační BMT se sníženou intenzitou. Úspěšně se také používá v primární a záchranné terapii akutní GVHD. U myeloablativních transplantací, zatímco výsledky GVHD se zdají být srovnatelné, se zdá, že tento režim má lepší profil toxicity ve srovnání s CsA a MTX s rychlejším hematopoetickým přihojením a sníženou závažností a trváním mukozitidy.

Jedním z problémů při použití MMF u příjemců BMT je významně nižší expozice MPA v období bezprostředně po kondicionování ve srovnání s příjemci transplantovaných orgánů. To bylo prokázáno v řadě farmakokinetických studií včetně našich předběžných údajů o dětských myeloablativních transplantacích. Nízké minimální koncentrace celkové a nenavázané MPA jsou spojeny s vyšší mírou akutní GVHD a rejekce štěpu a nižší mírou odezvy při léčbě akutní GVHD. Existuje také špatná korelace mezi minimální koncentrací MPA a plochou pod koncentrační křivkou (AUC). Zatímco většina předchozích studií používala fixní dávkování MMF, jedna nedávná studie u dospělých prokázala proveditelnost individualizovaného dávkování MMF na základě AUC.

Tento protokol je založen na předpokladu, že optimalizace expozice MPA v bezprostřední potransplantační fázi povede k lepší akutní prevenci GVHD. Bude studovat cílení MMF na základě AUC u dětských pacientů podstupujících myeloablativní alogenní BMT. Navrhujeme nový způsob kontinuální infuze pro podávání MMF k dosažení koncentrace celkové MPA v ustáleném stavu. Pozoruhodné nálezy vyplývající z této studie budou zkoumány v replikovaných kohortách pediatrických a dospělých pacientů podstupujících allo-BMT.