Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Дозирование микофенолата мофетила на основе фармакокинетики для профилактики РТПХ

13 мая 2016 г. обновлено: Randy Windreich, University of Pittsburgh

Пилотное исследование дозирования микофенолата мофетила на основе фармакокинетики для профилактики болезни «трансплантат против хозяина» при педиатрической трансплантации крови и костного мозга

Трансплантация костного мозга (ТКМ) используется для успешного лечения форм высокого риска лейкемии, лимфомы и других онкологических заболеваний у детей, которые когда-то считались неизлечимыми. Основным препятствием для применения этого жизненно важного метода лечения является острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая развивается примерно у 30–80% пациентов и является основной причиной смерти от осложнений после трансплантации. Существующие методы профилактики РТПХ малоэффективны и приводят к неприемлемым побочным эффектам. Микофенолата мофетил (ММФ), лекарство против отторжения, используемое при трансплантации паренхиматозных органов, показало большие перспективы у реципиентов ТКМ. Эффективность ММФ зависит от уровня в крови микофеноловой кислоты (МФК, активной формы ММФ). Было обнаружено, что разные пациенты имеют разные уровни МФК в крови, когда им дают одну и ту же дозу ММФ. Целью данного исследования является изучение нового метода введения ММФ на основе его метаболизма (фармакокинетики) для достижения желаемого уровня МФК в крови для профилактики РТПХ. Будут также изучены неинвазивные способы мониторинга воздействия наркотиков. Конечной целью данного исследования является совершенствование подходов к профилактике РТПХ и улучшение результатов ТКМ у детей.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Болезнь «трансплантат против хозяина» (РТПХ) остается основным препятствием на пути к успеху терапии аллогенной трансплантацией крови и костного мозга (ТКМ). Острая РТПХ наблюдается у 30-80% пациентов и после установления часто плохо поддается терапии и связана с хроническим заболеванием и повышенным риском смерти. Хотя комбинация метотрексата (MTX) и ингибитора кальциневрина была «стандартом лечения» более четверти века, нет единого мнения о наиболее эффективном и наименее токсичном подходе к профилактике РТПХ. Применение метотрексата связано с болезненным мукозитом, задержкой приживления трансплантата и потенциальной легочной токсичностью. Для трансплантации пуповинной крови обычно используют ингибитор кальциневрина с кортикостероидами и антитимоцитарным глобулином. Стероидная терапия часто осложняется высокой частотой инфекции, гипергликемией и гипертензией.

Микофенолата мофетил (ММФ), метаболит которого микофеноловая кислота (МФК) ингибирует пролиферацию лимфоцитов, одобрен для предотвращения отторжения трансплантата органов. ММФ в сочетании с CsA широко используется для профилактики РТПХ у пациентов, получающих кондиционирующую ТКМ пониженной интенсивности. Он также успешно используется в первичной и спасительной терапии острой РТПХ. При миелоаблативных трансплантатах, хотя исходы РТПХ кажутся сопоставимыми, этот режим, по-видимому, имеет более высокий профиль токсичности по сравнению с CsA и MTX с более быстрым приживлением гемопоэтических трансплантатов и меньшей тяжестью и продолжительностью мукозита.

Одной из проблем, связанных с использованием ММФ у реципиентов ТКМ, является значительно более низкое воздействие МФК в период непосредственно после кондиционирования по сравнению с реципиентами трансплантата органов. Это было показано в ряде исследований фармакокинетики, включая наши предварительные данные о педиатрических миелоаблативных трансплантатах. Низкие минимальные концентрации общего и несвязанного МФК связаны с более высокой частотой острой РТПХ и отторжения трансплантата, а также с более низкой частотой ответа при лечении острой РТПХ. Существует также слабая корреляция между минимальной концентрацией МФК и площадью под кривой концентрации (AUC). В то время как в большинстве предыдущих исследований использовалась фиксированная дозировка ММФ, одно недавнее исследование у взрослых показало возможность индивидуального дозирования ММФ на основе AUC.

Этот протокол основан на предположении, что оптимизация воздействия МФК в фазе непосредственно после трансплантации приведет к лучшей профилактике острой РТПХ. Он будет изучать нацеливание ММФ на основе AUC у педиатрических пациентов, перенесших миелоаблативную аллогенную ТКМ. Мы предлагаем новый метод непрерывной инфузии для введения ММФ для достижения общей равновесной концентрации МФК. Существенные результаты, полученные в результате этого исследования, будут изучены в повторных когортах детей и взрослых пациентов, перенесших алло-ТКМ.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

19

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 6 месяцев до 21 год (ВЗРОСЛЫЙ, РЕБЕНОК)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Пациенты должны быть в возрасте от 6 месяцев до 21 года.
  • Реципиенты аллогенной трансплантации крови и костного мозга (ТКМ).
  • Источниками стволовых клеток должны быть костный мозг или пуповинная кровь.
  • Костный мозг или единица пуповинной крови: Брат или сестра должны быть HLA-совместимыми по локусам A, B и DRB1. Неродственная единица пуповинной крови должна быть как минимум на 4/6 совпадающей на уровне аллелей по локусам HLA A, B и DRB1. Неродственный донор должен иметь уровень аллеля HLA, совпадающий по локусам A, B, C и DRB1.
  • Минимальная доза ядерных клеток перед замораживанием для доз пуповинной крови: 3х10^7/кг при злокачественных заболеваниях и 5х10^7/кг при незлокачественных заболеваниях.
  • Режим кондиционирования должен быть миелоаблативным по интенсивности. Примеры включают, но не ограничиваются этим, Cy/TBI, BuCy 200 и т. д.
  • Пациенты ≥ 16 лет должны иметь показатель Карновского ≥ 70%, а пациенты < 16 лет должны иметь показатель Лански ≥ 70%.
  • Почки: клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м2.
  • Печень: общий билирубин ≤ 2,5 мг/дл, если только повышение уровня билирубина не связано с синдромом Жильбера; и SGOT (AST), SGPT (ALT) и щелочная фосфатаза < 5 x верхняя граница нормы (ULN) для возраста.
  • Сердечная: фракция выброса левого желудочка в покое > 40 % или фракция укорочения > 26 % по данным эхокардиограммы или радионуклидного сканирования.
  • Легочные: ОФВ1, ФЖЕЛ и DLCO (диффузионная способность)> 50% от ожидаемого (с поправкой на гемоглобин); если невозможно выполнить тесты функции легких, то сатурация O2> 92% комнатного воздуха.

Критерий исключения:

  • Пациенты с известной гиперчувствительностью к ММФ.
  • Предшествующая аутологичная или аллогенная ТКМ <12 месяцев до включения в исследование.
  • Несовместимый родственный донор.
  • Несовместимый неродственный донор костного мозга.
  • Источник стволовых клеток периферической крови.
  • Кондиционирование с пониженной интенсивностью.
  • Неконтролируемая бактериальная, вирусная, грибковая или другая инфекция.
  • Доказательства ВИЧ-инфекции или ВИЧ-позитивной серологии.
  • Потребность в дополнительном кислороде.
  • Пациенты, которые беременны (положительный результат на B-hCG) или кормят грудью. Все женщины в возрасте 11 лет и старше и/или у которых началась менструация, должны пройти скрининг на ХГЧ с помощью анализа мочи или образца крови, чтобы определить статус беременности, в соответствии с институциональной политикой BMT.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: Нет данных
  • Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Микофенолата мофетил
Таргетинг микофенолата мофетила на основе фармакокинетики
Лекарство: Микофенолата мофетил
Основываясь на индивидуальных данных фармакокинетики, микофенолата мофетил будет вводиться путем непрерывной инфузии для достижения желаемой экспозиции AUC.
Другие имена:
  • Селлсепт
  • ММЖ

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников со степенью токсичности ≥3, оцененной в соответствии с CTCAE версии 4.0.
Временное ограничение: 100 дней
100 дней
Количество участников с острой РТПХ II-IV степени, острой РТПХ III-IV степени и хронической РТПХ.
Временное ограничение: 1 год
Острая РТПХ будет классифицироваться в соответствии с модифицированными критериями стадирования Глюксберга. Хроническая РТПХ будет оцениваться в соответствии с согласованными рекомендациями NIH по хронической РТПХ.
1 год

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с приживлением нейтрофилов и тромбоцитов.
Временное ограничение: 100 дней
Определения приживления нейтрофилов и тромбоцитов в соответствии с Руководством по управлению данными CIBMTR.
100 дней
Количество участников, переживших рецидив.
Временное ограничение: 1 год
1 год
Количество участников, у которых наблюдалась безрецидивная смертность.
Временное ограничение: 1 год
1 год
Количество участников в общем выживании.
Временное ограничение: 1 год
1 год
Фармакокинетический анализ MMF AUC для оценки зависимости дозы MMF от воздействия лекарственного средства.
Временное ограничение: 100 дней
Фармакокинетический анализ включает, но не ограничивается этим, площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC).
100 дней
Фармакокинетический анализ клиренса ММФ для оценки зависимости дозы ММФ от воздействия лекарственного средства.
Временное ограничение: 100 дней
Фармакокинетический анализ включает, но не ограничивается, клиренс.
100 дней
Фармакокинетический анализ равновесной концентрации ММФ для оценки зависимости дозы ММФ от воздействия лекарственного средства.
Временное ограничение: 100 дней
Фармакокинетический анализ включает, но не ограничивается, равновесные концентрации.
100 дней

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Pittsburgh

Следователи

  • Главный следователь: Randy M Windreich, MD, University of Pittsburgh

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 июня 2010 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 декабря 2014 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 января 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

23 ноября 2011 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

5 декабря 2011 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

7 декабря 2011 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ОЦЕНИВАТЬ)

21 июня 2016 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

13 мая 2016 г.

Последняя проверка

1 мая 2016 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • CHP_BMT_MMF_10

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Микофенолата мофетил

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Myanmar

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться