Oparte na farmakokinetyce dawkowanie mykofenolanu mofetylu w zapobieganiu GVHD

Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) pozostaje główną barierą dla powodzenia terapii allogenicznego przeszczepu krwi i szpiku (BMT). Ostra GVHD występuje u 30-80% pacjentów, a raz ustalona często słabo reaguje na terapię i jest związana z przewlekłą chorobą i zwiększonym ryzykiem zgonu. Chociaż połączenie metotreksatu (MTX) i inhibitora kalcyneuryny jest „standardem opieki” od ponad ćwierć wieku, istnieje niewielki konsensus co do najskuteczniejszego i najmniej toksycznego podejścia do zapobiegania GVHD. Stosowanie MTX wiąże się z bolesnym zapaleniem błony śluzowej, opóźnieniem wszczepienia i potencjalną toksycznością płucną. W przypadku przeszczepów krwi pępowinowej powszechnie stosuje się inhibitor kalcyneuryny z kortykosteroidami i globuliną antytymocytarną. Leczenie sterydami jest często komplikowane przez wysokie wskaźniki infekcji, hiperglikemię i nadciśnienie.

Mykofenolan mofetylu (MMF), którego metabolit kwas mykofenolowy (MPA) hamuje proliferację limfocytów, jest zarejestrowany do zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu. MMF w połączeniu z CsA jest szeroko stosowany w profilaktyce GVHD u pacjentów otrzymujących kondycjonowanie BMT o zmniejszonej intensywności. Jest również z powodzeniem stosowany w terapii pierwotnej i ratunkowej ostrej GVHD. W przeszczepach mieloablacyjnych, podczas gdy wyniki GVHD wydają się porównywalne, ten schemat wydaje się mieć lepszy profil toksyczności w porównaniu z CsA i MTX z szybszym wszczepieniem hematopoetycznym i zmniejszoną ciężkością i czasem trwania zapalenia błony śluzowej.

Jednym z wyzwań związanych ze stosowaniem MMF u biorców BMT jest znacznie niższa ekspozycja na MPA w bezpośrednim okresie po kondycjonowaniu w porównaniu z biorcami narządów. Zostało to wykazane w wielu badaniach farmakokinetycznych, w tym w naszych wstępnych danych dotyczących przeszczepów mieloablacyjnych u dzieci. Niskie całkowite i niezwiązane minimalne stężenia MPA są związane z wyższymi wskaźnikami ostrej GVHD i odrzucenia przeszczepu oraz niższymi wskaźnikami odpowiedzi w leczeniu ostrej GVHD. Istnieje również słaba korelacja między minimalnym stężeniem MPA a polem pod krzywą stężenia (AUC). Podczas gdy w większości wcześniejszych badań stosowano stałe dawkowanie MMF, jedno niedawne badanie u dorosłych wykazało wykonalność zindywidualizowanego dawkowania MMF w oparciu o AUC.

Protokół ten opiera się na założeniu, że optymalizacja ekspozycji na MPA w bezpośredniej fazie po przeszczepie doprowadzi do lepszej profilaktyki ostrej GVHD. Zbada ukierunkowanie MMF na podstawie AUC u pacjentów pediatrycznych poddawanych mieloablacyjnemu allogenicznemu BMT. Proponujemy nowatorską metodę ciągłego wlewu do podawania MMF w celu osiągnięcia całkowitego stężenia MPA w stanie stacjonarnym. Istotne ustalenia wynikające z tego badania zostaną zbadane w powtórzonych kohortach pacjentów pediatrycznych i dorosłych poddawanych allo-BMT.