Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Op farmacokinetiek gebaseerde mycofenolaatmofetil-dosering voor GVHD-preventie

13 mei 2016 bijgewerkt door: Randy Windreich, University of Pittsburgh

Een pilootstudie van op farmacokinetiek gebaseerde mycofenolaatmofetil-dosering voor profylaxe van graft-versus-host-ziekte bij pediatrische bloed- en mergtransplantatie

Beenmergtransplantatie (BMT) wordt gebruikt voor de succesvolle behandeling van risicovolle vormen van leukemie, lymfoom en andere vormen van kinderkanker die ooit als ongeneeslijk werden beschouwd. Een belangrijke belemmering voor de toepassing van deze levensreddende behandeling is de acute graft-versus-host-ziekte (GVHD), die zich ontwikkelt bij ongeveer 30-80% van de patiënten en een belangrijke doodsoorzaak is als gevolg van transplantatiecomplicaties. De huidige GVHD-preventiemethoden zijn niet erg effectief en leiden tot onaanvaardbare bijwerkingen. Mycofenolaatmofetil (MMF), een medicijn tegen afstoting dat wordt gebruikt bij transplantaties van solide organen, is veelbelovend gebleken bij BMT-ontvangers. De effectiviteit van MMF hangt af van de bloedspiegels van mycofenolzuur (MPA, de actieve vorm van MMF). Verschillende patiënten bleken verschillende MPA-waarden in het bloed te hebben wanneer ze dezelfde dosis MMF kregen. Het doel van deze studie is het bestuderen van een nieuwe methode om MMF toe te dienen op basis van zijn metabolisme (farmacokinetiek) om de gewenste bloedspiegels van MPA te bereiken voor de preventie van GVHD. Er zullen ook niet-invasieve manieren worden bestudeerd om de blootstelling aan geneesmiddelen te monitoren. Het uiteindelijke doel van deze studie is om de aanpak van GVHD-preventie te verbeteren en de resultaten van BMT bij kinderen te verbeteren.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Graft-versus-host-ziekte (GVHD) blijft een belangrijke belemmering voor het succes van allogene bloed- en beenmergtransplantatietherapie (BMT). Acute GVHD wordt gezien bij 30-80% van de patiënten en eenmaal vastgesteld, reageert het vaak slecht op therapie en wordt geassocieerd met chronische ziekte en een verhoogd risico op overlijden. Hoewel de combinatie van methotrexaat (MTX) en een calcineurineremmer al meer dan een kwart eeuw de "standaardzorg" is, bestaat er weinig consensus over de meest effectieve en minst toxische benadering van GVHD-preventie. Het gebruik van MTX wordt in verband gebracht met pijnlijke mucositis, vertraging in de implantatie en mogelijke pulmonale toxiciteit. Voor navelstrengbloedtransplantaties wordt gewoonlijk een calcineurineremmer gebruikt met corticosteroïden en antithymocytglobuline. Steroïdtherapie wordt vaak gecompliceerd door hoge infectiepercentages, hyperglykemie en hypertensie.

Mycofenolaatmofetil (MMF), waarvan de metaboliet mycofenolzuur (MPA) de proliferatie van lymfocyten remt, is goedgekeurd voor de preventie van afstoting van orgaantransplantaten. MMF in combinatie met CsA wordt veel gebruikt voor GVHD-preventie bij patiënten die BMT met verminderde intensiteit ondergaan. Het is ook met succes gebruikt bij primaire en bergingstherapie van acute GVHD. Hoewel de GVHD-uitkomsten bij myeloablatieve transplantaties vergelijkbaar lijken, lijkt dit regime een superieur toxiciteitsprofiel te hebben in vergelijking met CsA en MTX met snellere hematopoëtische implantatie en verminderde ernst en duur van mucositis.

Een uitdaging bij het gebruik van MMF bij BMT-ontvangers is een significant lagere MPA-blootstelling in de onmiddellijke post-conditioneringsperiode in vergelijking met ontvangers van een orgaantransplantatie. Dit is aangetoond in een aantal farmacokinetische onderzoeken, waaronder onze voorlopige gegevens over pediatrische myeloablatieve transplantaties. Lage totale en ongebonden MPA-dalconcentraties zijn geassocieerd met hogere percentages acute GVHD en transplantaatafstoting, en lagere responspercentages bij de behandeling van acute GVHD. Er is ook een slechte correlatie tussen MPA-dalconcentratie en oppervlakte onder de concentratiecurve (AUC). Hoewel de meeste eerdere onderzoeken een vaste MMF-dosering gebruikten, heeft een recent onderzoek bij volwassenen de haalbaarheid aangetoond van op de AUC gebaseerde geïndividualiseerde MMF-dosering.

Dit protocol is gebaseerd op de premisse dat optimalisatie van MPA-blootstelling in de onmiddellijke post-transplantatiefase zal leiden tot betere acute GVHD-preventie. Het zal een op AUC gebaseerde targeting van MMF bestuderen bij pediatrische patiënten die myeloablatieve allogene BMT ondergaan. We stellen een nieuwe continue infusiemethode voor MMF-toediening voor om de totale MPA-steady-state-concentratie te bereiken. Opvallende bevindingen die uit deze studie naar voren komen, zullen worden onderzocht en in herhaalde cohorten van pediatrische en volwassen patiënten die allo-BMT ondergaan.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

19

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten, 15224
        • Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

6 maanden tot 21 jaar (VOLWASSEN, KIND)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Patiënten moeten tussen 6 maanden en 21 jaar oud zijn.
  • Ontvangers van een allogene bloed- en beenmergtransplantatie (BMT).
  • Stamcelbronnen moeten beenmerg of navelstrengbloed zijn.
  • Beenmerg- of navelstrengbloedeenheid: broer of zus moet HLA-gematcht zijn op A-, B- en DRB1-loci. Niet-verwante navelstrengbloedeenheden moeten minimaal voor 4/6 overeenkomen op allelniveau op HLA A-, B- en DRB1-loci. Niet-verwante donor moet op HLA-allelniveau overeenkomen op A-, B-, C- en DRB1-loci.
  • Minimale dosis kernhoudende cellen voor invriezen voor navelstrengbloedeenheden: 3x10^7/kg voor kwaadaardige ziekten en 5x10^7/kg voor niet-kwaadaardige ziekten.
  • Het conditioneringsregime moet een myeloablatieve intensiteit hebben. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, Cy/TBI, BuCy 200, enz.
  • Patiënten ≥ 16 jaar oud moeten een Karnofsky-score ≥ 70% hebben en patiënten < 16 jaar oud moeten een Lansky-score ≥ 70% hebben.
  • Nier: creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2.
  • Lever: totaal bilirubine ≤ 2,5 mg/dl tenzij de toename van bilirubine te wijten is aan het syndroom van Gilbert; en SGOT (AST), SGPT (ALT) en alkalische fosfatase < 5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd.
  • Cardiaal: linkerventrikel-ejectiefractie in rust > 40%, of verkortingsfractie > 26%, door echocardiogram of radionuclidescan.
  • Pulmonaal: FEV1, FVC en DLCO (diffusiecapaciteit) > 50% van voorspeld (gecorrigeerd voor hemoglobine); indien longfunctietesten niet kunnen worden uitgevoerd, dan O2-verzadiging > 92% van de kamerlucht.

Uitsluitingscriteria:

  • Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor MMF.
  • Voorafgaande autologe of allogene BMT < 12 maanden voorafgaand aan inschrijving.
  • Niet-overeenkomende verwante donor.
  • Niet-overeenkomende niet-verwante mergdonor.
  • Perifere bloedstamcelbron.
  • Conditionering met verminderde intensiteit.
  • Ongecontroleerde bacteriële, virale, schimmel- of andere infectie.
  • Bewijs van HIV-infectie of HIV-positieve serologie.
  • Vereiste van aanvullende zuurstof.
  • Patiënten die zwanger zijn (B-hCG-positief) of borstvoeding geven. Alle vrouwen van 11 jaar of ouder en/of die zijn begonnen met menstrueren, worden gescreend op hCG door middel van urineonderzoek of een bloedmonster om te screenen op zwangerschapsstatus, volgens het BMT-beleid van de instelling.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: NA
  • Interventioneel model: SINGLE_GROUP
  • Masker: GEEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
EXPERIMENTEEL: Mycofenolaat mofetil
Op farmacokinetiek gebaseerde targeting van mycofenolaatmofetil
Geneesmiddel: Mycofenolaat mofetil
Op basis van individuele farmacokinetische gegevens zal mycofenolaatmofetil worden toegediend via continue infusie om een ​​gewenste AUC-blootstelling te bereiken
Andere namen:
  • Celcept
  • MMF

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met graad ≥3 toxiciteit gescoord volgens de CTCAE versie 4.0.
Tijdsspanne: 100 dagen
100 dagen
Aantal deelnemers met acute graad II-IV GVHD, acute graad III-IV GVHD en chronische GVHD.
Tijdsspanne: 1 jaar
Acute GVHD wordt beoordeeld volgens de Modified Glucksberg Staging Criteria. Chronische GVHD wordt beoordeeld volgens de NIH Chronic GVHD Consensus Guidelines.
1 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met implantatie van neutrofielen en bloedplaatjes.
Tijdsspanne: 100 dagen
Definities van neutrofielen- en bloedplaatjesimplantatie zoals gedefinieerd in de CIBMTR Data Management Manual.
100 dagen
Aantal deelnemers dat een terugval heeft ervaren.
Tijdsspanne: 1 jaar
1 jaar
Aantal deelnemers met een niet-recidivemortaliteit.
Tijdsspanne: 1 jaar
1 jaar
Aantal deelnemers in totale overleving.
Tijdsspanne: 1 jaar
1 jaar
Farmacokinetische analyse van MMF AUC om MMF-dosisrelaties met blootstelling aan geneesmiddelen te evalueren.
Tijdsspanne: 100 dagen
Farmacokinetische analyse omvat, maar is niet beperkt tot, oppervlakte onder de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve (AUC).
100 dagen
Farmacokinetische analyse van MMF-klaring om MMF-dosisrelaties met blootstelling aan geneesmiddelen te evalueren.
Tijdsspanne: 100 dagen
Farmacokinetische analyse omvat, maar is niet beperkt tot, klaring.
100 dagen
Farmacokinetische analyse van MMF-steady-state-concentratie om MMF-dosisrelaties met blootstelling aan geneesmiddelen te evalueren.
Tijdsspanne: 100 dagen
Farmacokinetische analyse omvat, maar is niet beperkt tot, steady-state concentraties.
100 dagen

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University of Pittsburgh

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Randy M Windreich, MD, University of Pittsburgh

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 juni 2010

Primaire voltooiing (WERKELIJK)

1 december 2014

Studie voltooiing (WERKELIJK)

1 januari 2016

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

23 november 2011

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

5 december 2011

Eerst geplaatst (SCHATTING)

7 december 2011

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (SCHATTING)

21 juni 2016

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

13 mei 2016

Laatst geverifieerd

1 mei 2016

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • CHP_BMT_MMF_10

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Graft-versus-host-ziekte

Klinische onderzoeken op Mycofenolaat mofetil

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Kosovo

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren