Dosagem de micofenolato de mofetil baseada em farmacocinética para prevenção de GVHD

A doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) continua sendo uma grande barreira para o sucesso da terapia alogênica de sangue e transplante de medula (TMO). A DECH aguda é observada em 30-80% dos pacientes e, uma vez estabelecida, geralmente responde mal à terapia e está associada a doenças crônicas e maior risco de morte. Embora a combinação de metotrexato (MTX) e um inibidor de calcineurina tenha sido o "padrão de tratamento" por mais de um quarto de século, há pouco consenso sobre a abordagem mais eficaz e menos tóxica para a prevenção da GVHD. O uso de MTX está associado a mucosite dolorosa, atraso no enxerto e potencial toxicidade pulmonar. Para transplantes de sangue de cordão, comumente, um inibidor de calcineurina é usado com corticosteróides e globulina antitimócita. A terapia com esteróides é frequentemente complicada por altas taxas de infecção, hiperglicemia e hipertensão.

O micofenolato de mofetil (MMF), cujo metabólito ácido micofenólico (MPA) inibe a proliferação de linfócitos, é aprovado para a prevenção da rejeição de transplantes de órgãos. MMF em combinação com CsA é amplamente utilizado para prevenção de GVHD em pacientes recebendo condicionamento de intensidade reduzida BMT. Também tem sido usado com sucesso na terapia primária e de resgate da DECH aguda. Em transplantes mieloablativos, enquanto os resultados de GVHD parecem comparáveis, este regime parece ter perfil de toxicidade superior em comparação com CsA e MTX com enxerto hematopoiético mais rápido e gravidade e duração reduzidas da mucosite.

Um desafio com o uso de MMF em receptores de BMT é uma exposição significativamente menor de MPA no período pós-condicionamento imediato quando comparado a receptores de transplante de órgãos. Isso foi demonstrado em vários estudos farmacocinéticos, incluindo nossos dados preliminares sobre transplantes mieloablativos pediátricos. Baixas concentrações mínimas de MPA total e não ligado estão associadas a taxas mais altas de GVHD agudo e rejeição de enxerto, e taxas de resposta mais baixas no tratamento de GVHD agudo. Há também uma correlação fraca entre a concentração mínima de MPA e a área sob a curva de concentração (AUC). Embora a maioria dos estudos anteriores tenha usado dosagem fixa de MMF, um estudo recente em adultos mostrou a viabilidade da dosagem individualizada de MMF com base na AUC.

Este protocolo baseia-se na premissa de que a otimização da exposição ao MPA na fase pós-transplante imediata levará a uma melhor prevenção da GVHD aguda. Ele estudará um direcionamento baseado em AUC de MMF em pacientes pediátricos submetidos a TMO alogênico mieloablativo. Propomos um novo método de infusão contínua para a administração de MMF para atingir a concentração total de estado estacionário de MPA. Achados salientes emergentes deste estudo serão examinados e em coortes replicadas de pacientes pediátricos e adultos submetidos a alo-BMT.