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Dosage du mycophénolate mofétil basé sur la pharmacocinétique pour la prévention de la GVHD

13 mai 2016 mis à jour par: Randy Windreich, University of Pittsburgh

Une étude pilote sur le dosage du mycophénolate mofétil basé sur la pharmacocinétique pour la prophylaxie de la maladie du greffon contre l'hôte dans la transplantation de sang et de moelle pédiatrique

La greffe de moelle osseuse (GMO) est utilisée pour traiter avec succès les formes à haut risque de leucémie, de lymphome et d'autres cancers infantiles qui étaient autrefois considérés comme incurables. Un obstacle majeur à l'application de ce traitement salvateur est la réaction aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) qui se développe chez environ 30 à 80 % des patients et qui est l'une des principales causes de décès par complications de la greffe. Les méthodes actuelles de prévention de la GVHD ne sont pas très efficaces et entraînent des effets secondaires inacceptables. Le mycophénolate mofétil (MMF), un médicament anti-rejet utilisé dans les greffes d'organes solides, s'est révélé très prometteur chez les receveurs de BMT. L'efficacité du MMF dépend des taux sanguins d'acide mycophénolique (MPA, la forme active du MMF). Il a été constaté que différents patients avaient des taux sanguins différents de MPA lorsqu'ils recevaient la même dose de MMF. Le but de cette étude est d'étudier une nouvelle méthode d'administration de MMF basée sur son métabolisme (pharmacocinétique) pour atteindre les taux sanguins souhaités de MPA pour la prévention de la GVHD. Des moyens non invasifs de surveillance de l'exposition aux médicaments seront également étudiés. Le but ultime de cette étude est d'améliorer les approches de prévention de la GVHD et d'améliorer les résultats de la BMT chez les enfants.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) reste un obstacle majeur au succès de la thérapie allogénique de greffe de sang et de moelle osseuse (BMT). La GVHD aiguë est observée chez 30 à 80 % des patients et une fois établie, elle répond souvent mal au traitement et est associée à une maladie chronique et à un risque accru de décès. Bien que l'association du méthotrexate (MTX) et d'un inhibiteur de la calcineurine soit la « norme de soins » depuis plus d'un quart de siècle, il existe peu de consensus sur l'approche la plus efficace et la moins toxique pour la prévention de la GVHD. L'utilisation du MTX est associée à une mucosite douloureuse, à un retard de prise de greffe et à une toxicité pulmonaire potentielle. Pour les greffes de sang de cordon, un inhibiteur de la calcineurine est généralement utilisé avec des corticostéroïdes et de la globuline antithymocyte. La corticothérapie est souvent compliquée par des taux élevés d'infection, d'hyperglycémie et d'hypertension.

Le mycophénolate mofétil (MMF), dont le métabolite acide mycophénolique (MPA) inhibe la prolifération des lymphocytes, est approuvé pour la prévention du rejet de greffe d'organe. Le MMF en association avec la CsA est largement utilisé pour la prévention de la GVHD chez les patients recevant une BMT de conditionnement à intensité réduite. Il a également été utilisé avec succès dans le traitement primaire et de sauvetage de la GVHD aiguë. Dans les greffes myéloablatives, bien que les résultats de la GVHD semblent comparables, ce régime semble avoir un profil de toxicité supérieur par rapport à la CsA et au MTX avec une prise de greffe hématopoïétique plus rapide et une sévérité et une durée réduites de la mucosite.

L'un des défis de l'utilisation du MMF chez les receveurs de BMT est une exposition au MPA significativement plus faible dans la période de post-conditionnement immédiat par rapport aux receveurs d'une greffe d'organe. Cela a été démontré dans un certain nombre d'études pharmacocinétiques, y compris nos données préliminaires sur les greffes myéloablatives pédiatriques. De faibles concentrations minimales de MPA total et non lié sont associées à des taux plus élevés de GVHD aiguë et de rejet de greffe, et à des taux de réponse plus faibles dans le traitement de la GVHD aiguë. Il existe également une faible corrélation entre la concentration de MPA dans le creux et l'aire sous la courbe de concentration (AUC). Alors que la plupart des études précédentes ont utilisé une posologie fixe de MMF, une étude récente chez l'adulte a montré la faisabilité d'une posologie de MMF individualisée basée sur l'AUC.

Ce protocole est basé sur la prémisse que l'optimisation de l'exposition au MPA dans la phase post-transplantation immédiate conduira à une meilleure prévention aiguë de la GVHD. Il étudiera un ciblage du MMF basé sur l'ASC chez les patients pédiatriques subissant une GMO allogénique myéloablative. Nous proposons une nouvelle méthode de perfusion continue pour l'administration de MMF afin d'atteindre une concentration totale de MPA à l'état d'équilibre. Les principaux résultats de cette étude seront examinés et dans des cohortes répétées de patients pédiatriques et adultes subissant une allo-GMO.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

19

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15224
        • Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

6 mois à 21 ans (ADULTE, ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Les patients doivent être âgés de 6 mois à 21 ans.
  • Receveurs d'une allogreffe de sang et de moelle osseuse (GMO).
  • Les sources de cellules souches doivent être de la moelle osseuse ou du sang de cordon ombilical.
  • Unité de moelle osseuse ou de sang de cordon : les frères et sœurs doivent être compatibles HLA aux locus A, B et DRB1. Les unités de sang de cordon non apparentées doivent être appariées au minimum à 4/6 au niveau de l'allèle sur les locus HLA A, B et DRB1. Le donneur non apparenté doit avoir un niveau d'allèle HLA apparié aux locus A, B, C et DRB1.
  • Dose minimale de cellules nucléées avant congélation pour les unités de sang de cordon : 3x10^7/kg pour les maladies malignes et 5x10^7/kg pour les maladies non malignes.
  • Le régime de conditionnement doit être d'intensité myéloablative. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, Cy/TBI, BuCy 200, etc.
  • Les patients ≥ 16 ans doivent avoir un score de Karnofsky ≥ 70 % et les patients < 16 ans doivent avoir un score de Lansky ≥ 70 %.
  • Rénal : clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique ≥ 70 mL/min/1,73 m2.
  • Hépatique : Bilirubine totale ≤ 2,5 mg/dL sauf si l'augmentation de la bilirubine est attribuable au syndrome de Gilbert ; et SGOT (AST), SGPT (ALT) et Phosphatase alcaline < 5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge.
  • Cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche au repos > 40 %, ou fraction de raccourcissement > 26 %, par échocardiogramme ou scanner radionucléide.
  • Pulmonaire : VEMS, CVF et DLCO (capacité de diffusion) > 50 % de la valeur prédite (corrigée pour l'hémoglobine) ; s'il est incapable d'effectuer des tests de la fonction pulmonaire, alors saturation en O2 > 92 % de l'air ambiant.

Critère d'exclusion:

  • Patients présentant une hypersensibilité connue au MMF.
  • BMT autologue ou allogénique antérieur <12 mois avant l'inscription.
  • Donneur apparenté incompatible.
  • Donneur de moelle non apparenté incompatible.
  • Source de cellules souches du sang périphérique.
  • Conditionnement à intensité réduite.
  • Infection bactérienne, virale, fongique ou autre incontrôlée.
  • Preuve d'une infection à VIH ou d'une sérologie séropositive pour le VIH.
  • Besoin d'oxygène supplémentaire.
  • Patientes enceintes (B-hCG positif) ou allaitantes. Toutes les femmes de 11 ans ou plus et/ou qui ont commencé leurs menstruations subiront un dépistage de l'hCG par analyse d'urine ou par un échantillon de sang afin de dépister l'état de grossesse, conformément à la politique BMT de l'établissement.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Mycophénolate mofétil
Ciblage pharmacocinétique du mycophénolate mofétil
Médicament: Mycophénolate mofétil
Sur la base des données pharmacocinétiques individuelles, le mycophénolate mofétil sera administré par perfusion continue pour cibler une exposition à l'ASC souhaitée
Autres noms:
  • Cellcept
  • MMF

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des toxicités de grade ≥ 3 notées selon la version 4.0 du CTCAE.
Délai: 100 jours
100 jours
Nombre de participants atteints de GVHD aiguë de grade II-IV, de GVHD aiguë de grade III-IV et de GVHD chronique.
Délai: 1 an
La GVHD aiguë sera classée selon les critères de stadification modifiés de Glucksberg. La GVHD chronique sera classée selon les lignes directrices consensuelles sur la GVHD chronique des NIH.
1 an

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec greffe de neutrophiles et de plaquettes.
Délai: 100 jours
Définitions des greffes de neutrophiles et de plaquettes telles que définies par le manuel de gestion des données du CIBMTR.
100 jours
Nombre de participants qui ont connu une rechute.
Délai: 1 an
1 an
Nombre de participants qui ont connu une mortalité sans rechute.
Délai: 1 an
1 an
Nombre de participants à la survie globale.
Délai: 1 an
1 an
Analyse pharmacocinétique de l'ASC du MMF pour évaluer les relations entre la dose de MMF et l'exposition au médicament.
Délai: 100 jours
L'analyse pharmacocinétique comprend, mais sans s'y limiter, l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC).
100 jours
Analyse pharmacocinétique de la clairance du MMF pour évaluer les relations entre la dose de MMF et l'exposition au médicament.
Délai: 100 jours
L'analyse pharmacocinétique comprend, mais sans s'y limiter, la clairance.
100 jours
Analyse pharmacocinétique de la concentration à l'état d'équilibre du MMF pour évaluer les relations entre la dose de MMF et l'exposition au médicament.
Délai: 100 jours
L'analyse pharmacocinétique comprend, mais sans s'y limiter, les concentrations à l'état d'équilibre.
100 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Pittsburgh

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Randy M Windreich, MD, University of Pittsburgh

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juin 2010

Achèvement primaire (RÉEL)

1 décembre 2014

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 janvier 2016

Dates d'inscription aux études

Première soumission

23 novembre 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

5 décembre 2011

Première publication (ESTIMATION)

7 décembre 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)

21 juin 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

13 mai 2016

Dernière vérification

1 mai 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CHP_BMT_MMF_10

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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