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Dosaggio di micofenolato mofetile basato sulla farmacocinetica per la prevenzione della GVHD

13 maggio 2016 aggiornato da: Randy Windreich, University of Pittsburgh

Uno studio pilota sul dosaggio del micofenolato mofetile basato sulla farmacocinetica per la profilassi della malattia del trapianto contro l'ospite nel trapianto di sangue e midollo pediatrico

Il trapianto di midollo osseo (BMT) viene utilizzato per trattare con successo forme ad alto rischio di leucemia, linfoma e altri tumori infantili che un tempo erano considerati incurabili. Uno dei principali ostacoli all'applicazione di questo trattamento salvavita è la malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GVHD), che si sviluppa in circa il 30-80% dei pazienti ed è una delle principali cause di morte per complicanze del trapianto. Gli attuali metodi di prevenzione della GVHD non sono molto efficaci e portano a effetti collaterali inaccettabili. Il micofenolato mofetile (MMF), un farmaco anti-rigetto utilizzato nei trapianti di organi solidi, ha mostrato grandi promesse nei riceventi di TMO. L'efficacia dell'MMF dipende dai livelli ematici di acido micofenolico (MPA, la forma attiva dell'MMF). È stato riscontrato che pazienti diversi hanno livelli ematici diversi di MPA quando viene somministrata la stessa dose di MMF. Lo scopo di questo studio è studiare un nuovo metodo per somministrare MMF basato sul suo metabolismo (farmacocinetica) per raggiungere i livelli ematici desiderati di MPA per la prevenzione della GVHD. Saranno inoltre studiate modalità non invasive di monitoraggio dell'esposizione al farmaco. L'obiettivo finale di questo studio è migliorare gli approcci alla prevenzione della GVHD e migliorare i risultati del TMO nei bambini.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) rimane uno dei principali ostacoli al successo della terapia del trapianto allogenico di sangue e midollo (BMT). La GVHD acuta è osservata nel 30-80% dei pazienti e, una volta stabilita, spesso risponde male alla terapia ed è associata a malattie croniche e aumento del rischio di morte. Sebbene la combinazione di metotrexato (MTX) e un inibitore della calcineurina sia stata lo "standard di cura" per più di un quarto di secolo, c'è poco consenso sull'approccio più efficace e meno tossico alla prevenzione della GVHD. L'uso di MTX è associato a mucosite dolorosa, ritardo nell'attecchimento e potenziale tossicità polmonare. Per i trapianti di sangue del cordone ombelicale, comunemente, viene utilizzato un inibitore della calcineurina con corticosteroidi e globulina antitimocitica. La terapia con steroidi è spesso complicata da alti tassi di infezione, iperglicemia e ipertensione.

Il micofenolato mofetile (MMF), il cui metabolita acido micofenolico (MPA) inibisce la proliferazione dei linfociti, è approvato per la prevenzione del rigetto del trapianto di organi. MMF in combinazione con CsA è ampiamente utilizzato per la prevenzione della GVHD nei pazienti che ricevono BMT di condizionamento a intensità ridotta. È stato anche utilizzato con successo nella terapia primaria e di salvataggio della GVHD acuta. Nei trapianti mieloablativi, mentre i risultati della GVHD sembrano comparabili, questo regime sembra avere un profilo di tossicità superiore rispetto a CsA e MTX con un attecchimento ematopoietico più rapido e ridotta gravità e durata della mucosite.

Una sfida con l'uso di MMF nei riceventi di BMT è un'esposizione di MPA significativamente inferiore nell'immediato periodo post-condizionamento rispetto ai riceventi di trapianto di organi. Ciò è stato dimostrato in una serie di studi di farmacocinetica, inclusi i nostri dati preliminari sui trapianti mieloablativi pediatrici. Basse concentrazioni minime di MPA totale e non legato sono associate a tassi più elevati di GVHD acuta e rigetto del trapianto e tassi di risposta inferiori nel trattamento della GVHD acuta. C'è anche una scarsa correlazione tra la concentrazione minima di MPA e l'area sotto la curva di concentrazione (AUC). Mentre la maggior parte degli studi precedenti ha utilizzato un dosaggio fisso di MMF, uno studio recente sugli adulti ha dimostrato la fattibilità del dosaggio individualizzato di MMF basato sull'AUC.

Questo protocollo si basa sul presupposto che l'ottimizzazione dell'esposizione all'MPA nell'immediata fase post-trapianto porterà a una migliore prevenzione della GVHD acuta. Studierà un targeting basato sull'AUC di MMF in pazienti pediatrici sottoposti a BMT allogenico mieloablativo. Proponiamo un nuovo metodo di infusione continua per la somministrazione di MMF per raggiungere la concentrazione allo stato stazionario totale di MPA. I risultati salienti che emergono da questo studio saranno esaminati e in coorti replicate di pazienti pediatrici e adulti sottoposti a allo-BMT.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

19

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Stati Uniti, 15224
        • Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 6 mesi a 21 anni (ADULTO, BAMBINO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • I pazienti devono avere un'età compresa tra 6 mesi e 21 anni.
  • Destinatari di un trapianto allogenico di sangue e midollo (BMT).
  • Le fonti di cellule staminali dovrebbero essere il midollo osseo o il sangue del cordone ombelicale.
  • Midollo osseo o unità di sangue del cordone ombelicale: i fratelli devono essere HLA abbinati ai loci A, B e DRB1. Le unità di sangue del cordone ombelicale non correlate devono avere una corrispondenza minima di 4/6 a livello di alleli sui loci HLA A, B e DRB1. Il donatore non imparentato deve avere un livello di allele HLA corrispondente ai loci A, B, C e DRB1.
  • Dose minima di cellule nucleate precongelamento per unità di sangue cordonale: 3x10^7/kg per malattie maligne e 5x10^7/kg per malattie non maligne.
  • Il regime di condizionamento deve essere di intensità mieloablativa. Gli esempi includono ma non sono limitati a Cy/TBI, BuCy 200, ecc.
  • I pazienti di età ≥ 16 anni devono avere un punteggio di Karnofsky ≥ 70% e i pazienti di età < 16 anni devono avere un punteggio di Lansky ≥ 70%.
  • Renale: clearance della creatinina o radioisotopo GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m2.
  • Epatico: bilirubina totale ≤ 2,5 mg/dL a meno che l'aumento della bilirubina non sia attribuibile alla sindrome di Gilbert; e SGOT (AST), SGPT (ALT) e fosfatasi alcalina < 5 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età.
  • Cardiaco: frazione di eiezione ventricolare sinistra a riposo > 40%, o frazione di accorciamento > 26%, mediante ecocardiogramma o scintigrafia con radionuclidi.
  • Polmonare: FEV1, FVC e DLCO (capacità di diffusione) > 50% del predetto (corretto per l'emoglobina); se non è possibile eseguire i test di funzionalità polmonare, la saturazione di O2 > 92% dell'aria ambiente.

Criteri di esclusione:

  • Pazienti con nota ipersensibilità al MMF.
  • Precedente BMT autologo o allogenico <12 mesi prima dell'arruolamento.
  • Donatore correlato non corrispondente.
  • Donatore di midollo non imparentato non corrispondente.
  • Fonte di cellule staminali del sangue periferico.
  • Condizionamento a intensità ridotta.
  • Infezione batterica, virale, fungina o di altro tipo incontrollata.
  • Evidenza di infezione da HIV o sierologia HIV positiva.
  • Richiesta di ossigeno supplementare.
  • Pazienti in gravidanza (positivi per B-hCG) o che allattano. Tutte le donne di età pari o superiore a 11 anni e/o che hanno iniziato le mestruazioni saranno sottoposte a screening per l'hCG mediante analisi delle urine o un campione di sangue per lo screening dello stato di gravidanza, come da politica BMT istituzionale.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Micofenolato mofetile
Targeting basato sulla farmacocinetica del micofenolato mofetile
Droga: Micofenolato mofetile
Sulla base dei dati di farmacocinetica individuali, il micofenolato mofetile sarà somministrato mediante infusione continua per raggiungere l'esposizione AUC desiderata
Altri nomi:
  • Cellcept
  • MMF

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di partecipanti con tossicità di grado ≥3 valutati secondo CTCAE versione 4.0.
Lasso di tempo: 100 giorni
100 giorni
Numero di partecipanti con GVHD acuta di grado II-IV, GVHD acuta di grado III-IV e GVHD cronica.
Lasso di tempo: 1 anno
La GVHD acuta sarà classificata secondo i criteri di stadiazione di Glucksberg modificati. La GVHD cronica sarà classificata secondo le Linee guida di consenso sulla GVHD cronica NIH.
1 anno

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di partecipanti con attecchimento di neutrofili e piastrine.
Lasso di tempo: 100 giorni
Definizioni di attecchimento di neutrofili e piastrine come definite dal Manuale di gestione dei dati CIBMTR.
100 giorni
Numero di partecipanti che hanno subito una ricaduta.
Lasso di tempo: 1 anno
1 anno
Numero di partecipanti che hanno sperimentato mortalità senza ricaduta.
Lasso di tempo: 1 anno
1 anno
Numero di partecipanti alla sopravvivenza globale.
Lasso di tempo: 1 anno
1 anno
Analisi farmacocinetica dell'AUC di MMF per valutare le relazioni tra la dose di MMF e l'esposizione al farmaco.
Lasso di tempo: 100 giorni
L'analisi farmacocinetica include, ma non è limitata a, l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo (AUC).
100 giorni
Analisi farmacocinetica della clearance dell'MMF per valutare le relazioni tra la dose dell'MMF e l'esposizione al farmaco.
Lasso di tempo: 100 giorni
L'analisi farmacocinetica include, ma non è limitata a, la clearance.
100 giorni
Analisi farmacocinetica della concentrazione allo stato stazionario di MMF per valutare le relazioni tra la dose di MMF e l'esposizione al farmaco.
Lasso di tempo: 100 giorni
L'analisi farmacocinetica include, ma non è limitata a, concentrazioni allo stato stazionario.
100 giorni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Pittsburgh

Investigatori

  • Investigatore principale: Randy M Windreich, MD, University of Pittsburgh

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 giugno 2010

Completamento primario (EFFETTIVO)

1 dicembre 2014

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

1 gennaio 2016

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

23 novembre 2011

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

5 dicembre 2011

Primo Inserito (STIMA)

7 dicembre 2011

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (STIMA)

21 giugno 2016

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

13 maggio 2016

Ultimo verificato

1 maggio 2016

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • CHP_BMT_MMF_10

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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