Farmakokinetikbaserad dosering av mykofenolatmofetil för GVHD-prevention

Graft-versus-host-sjukdom (GVHD) förblir en stor barriär för framgången för allogen blod- och märgtransplantationsterapi (BMT). Akut GVHD ses hos 30-80 % av patienterna och när den väl etablerats svarar den ofta dåligt på terapi och är associerad med kronisk sjukdom och ökad risk för dödsfall. Även om kombinationen av metotrexat (MTX) och en kalcineurinhämmare har varit "standarden för vård" i mer än ett kvarts sekel, finns det liten konsensus om den mest effektiva och minst toxiska metoden för att förebygga GVHD. MTX-användning är associerad med smärtsam mukosit, försening av engraftment och potentiell pulmonell toxicitet. För navelsträngsblodtransplantationer används vanligtvis en kalcineurinhämmare med kortikosteroider och antitymocytglobulin. Steroidterapi kompliceras ofta av höga infektionsfrekvenser, hyperglykemi och hypertoni.

Mykofenolatmofetil (MMF), vars metabolit mykofenolsyra (MPA) hämmar proliferation av lymfocyter, är godkänt för att förhindra avstötning av organtransplantat. MMF i kombination med CsA används i stor utsträckning för att förebygga GVHD hos patienter som får reducerad intensitetskonditionering BMT. Det har också framgångsrikt använts i primär och räddningsterapi av akut GVHD. I myeloablativa transplantationer, medan GVHD-resultaten verkar jämförbara, verkar denna regim ha överlägsen toxicitetsprofil jämfört med CsA och MTX med snabbare hematopoetisk engraftment och minskad svårighetsgrad och varaktighet av mukosit.

En utmaning med MMF-användning hos BMT-mottagare är en signifikant lägre MPA-exponering under den omedelbara perioden efter konditionering jämfört med organtransplanterade mottagare. Detta har visats i ett antal farmakokinetiska studier inklusive våra preliminära data om pediatriska myeloablativa transplantationer. Låga totala och obundna MPA-dalkoncentrationer är associerade med högre frekvenser av akut GVHD och transplantatavstötning och lägre svarsfrekvens vid behandling av akut GVHD. Det finns också dålig korrelation mellan MPA-dalkoncentration och area under koncentrationskurvan (AUC). Medan de flesta tidigare studier har använt fast MMF-dosering, har en nyligen genomförd studie på vuxna visat genomförbarheten av AUC-baserad individualiserad MMF-dosering.

Detta protokoll är baserat på antagandet att optimering av MPA-exponering i den omedelbara post-transplantationsfasen kommer att leda till bättre akut GVHD-förebyggande. Den kommer att studera en AUC-baserad inriktning av MMF hos pediatriska patienter som genomgår myeloablativ allogen BMT. Vi föreslår en ny kontinuerlig infusionsmetod för MMF-administration för att uppnå total MPA-steady state-koncentration. Framträdande fynd som kommer fram från denna studie kommer att undersökas och i replikatkohorter av pediatriska och vuxna patienter som genomgår allo-BMT.