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Pharmakokinetikbasierte Mycophenolatmofetil-Dosierung zur GVHD-Prävention

13. Mai 2016 aktualisiert von: Randy Windreich, University of Pittsburgh

Eine Pilotstudie zur pharmakokinetischen Dosierung von Mycophenolat Mofetil zur Graft-versus-Host-Disease-Prophylaxe bei pädiatrischer Blut- und Knochenmarktransplantation

Die Knochenmarktransplantation (KMT) wird zur erfolgreichen Behandlung von Hochrisikoformen von Leukämie, Lymphomen und anderen Krebsarten im Kindesalter eingesetzt, die einst als unheilbar galten. Ein Haupthindernis für die Anwendung dieser lebensrettenden Behandlung ist die akute Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), die sich bei etwa 30-80 % der Patienten entwickelt und eine der Haupttodesursachen aufgrund von Transplantationskomplikationen ist. Gegenwärtige GVHD-Präventionsmethoden sind nicht sehr wirksam und führen zu inakzeptablen Nebenwirkungen. Mycophenolatmofetil (MMF), ein Medikament gegen Abstoßungsreaktionen, das bei Organtransplantationen verwendet wird, hat sich bei BMT-Empfängern als vielversprechend erwiesen. Die Wirksamkeit von MMF hängt vom Blutspiegel von Mycophenolsäure (MPA, die aktive Form von MMF) ab. Es wurde festgestellt, dass verschiedene Patienten unterschiedliche Blutspiegel von MPA haben, wenn sie die gleiche Dosis von MMF erhalten. Der Zweck dieser Studie ist es, eine neuartige Methode zur Verabreichung von MMF auf der Grundlage seines Metabolismus (Pharmakokinetik) zu untersuchen, um die gewünschten Blutspiegel von MPA zur Vorbeugung von GVHD zu erreichen. Nicht-invasive Methoden zur Überwachung der Arzneimittelexposition werden ebenfalls untersucht. Das ultimative Ziel dieser Studie ist es, die Ansätze zur GVHD-Prävention zu verbessern und die Ergebnisse der KMT bei Kindern zu verbessern.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) bleibt ein Haupthindernis für den Erfolg der allogenen Blut- und Knochenmarkstransplantationstherapie (KMT). Akute GVHD wird bei 30-80 % der Patienten beobachtet und spricht, sobald sie sich etabliert hat, oft schlecht auf die Therapie an und ist mit chronischen Erkrankungen und einem erhöhten Sterberisiko verbunden. Obwohl die Kombination von Methotrexat (MTX) und einem Calcineurin-Inhibitor seit mehr als einem Vierteljahrhundert der „Standard der Behandlung“ ist, gibt es wenig Konsens über den effektivsten und am wenigsten toxischen Ansatz zur GVHD-Prävention. Die Anwendung von MTX ist mit schmerzhafter Mukositis, Verzögerung der Transplantation und potenzieller Lungentoxizität verbunden. Für Transplantationen von Nabelschnurblut wird üblicherweise ein Calcineurin-Inhibitor zusammen mit Kortikosteroiden und Antithymozyten-Globulin verwendet. Die Steroidtherapie wird häufig durch hohe Infektionsraten, Hyperglykämie und Bluthochdruck erschwert.

Mycophenolatmofetil (MMF), dessen Metabolit Mycophenolsäure (MPA) die Vermehrung von Lymphozyten hemmt, ist zur Prävention der Abstoßung von Organtransplantaten zugelassen. MMF in Kombination mit CsA wird häufig zur GVHD-Prävention bei Patienten eingesetzt, die eine Konditionierungs-KMT mit reduzierter Intensität erhalten. Es wurde auch erfolgreich in der Primär- und Salvage-Therapie von akuter GVHD eingesetzt. Während die GVHD-Ergebnisse bei myeloablativen Transplantationen vergleichbar erscheinen, scheint dieses Regime im Vergleich zu CsA und MTX ein überlegenes Toxizitätsprofil mit schnellerer hämatopoetischer Transplantation und verringerter Schwere und Dauer der Mukositis zu haben.

Eine Herausforderung bei der Verwendung von MMF bei BMT-Empfängern ist eine signifikant geringere MPA-Exposition in der unmittelbaren Zeit nach der Konditionierung im Vergleich zu Empfängern von Organtransplantaten. Dies wurde in einer Reihe von pharmakokinetischen Studien gezeigt, einschließlich unserer vorläufigen Daten zu pädiatrischen myeloablativen Transplantationen. Niedrige Talkonzentrationen von Gesamt- und ungebundenem MPA sind mit höheren Raten von akuter GVHD und Transplantatabstoßung sowie niedrigeren Ansprechraten bei der Behandlung von akuter GVHD verbunden. Es besteht auch eine schlechte Korrelation zwischen der Talkonzentration von MPA und der Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC). Während die meisten früheren Studien eine feste MMF-Dosierung verwendet haben, hat eine kürzlich durchgeführte Studie an Erwachsenen die Machbarkeit einer AUC-basierten individualisierten MMF-Dosierung gezeigt.

Dieses Protokoll basiert auf der Prämisse, dass die Optimierung der MPA-Exposition in der unmittelbaren Phase nach der Transplantation zu einer besseren akuten GVHD-Prävention führt. Es wird ein AUC-basiertes Targeting von MMF bei pädiatrischen Patienten untersuchen, die sich einer myeloablativen allogenen BMT unterziehen. Wir schlagen ein neuartiges kontinuierliches Infusionsverfahren für die MMF-Verabreichung vor, um eine Gesamt-MPA-Steady-State-Konzentration zu erreichen. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie werden untersucht und in replizierten Kohorten von pädiatrischen und erwachsenen Patienten durchgeführt, die sich einer allo-KMT unterziehen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

19

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15224
        • Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

6 Monate bis 21 Jahre (ERWACHSENE, KIND)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Die Patienten müssen zwischen 6 Monaten und 21 Jahren alt sein.
  • Empfänger einer allogenen Blut- und Knochenmarktransplantation (BMT).
  • Stammzellquellen sollten Knochenmark oder Nabelschnurblut sein.
  • Knochenmark- oder Nabelschnurbluteinheit: Geschwister sollten an A-, B- und DRB1-Loci HLA-abgestimmt sein. Nicht verwandte Nabelschnurbluteinheiten sollten mindestens zu 4/6 auf Allelebene auf den HLA A-, B- und DRB1-Loci übereinstimmen. Bei einem nicht verwandten Spender sollte der HLA-Allellevel an den A-, B-, C- und DRB1-Loci übereinstimmen.
  • Minimale Dosis kernhaltiger Zellen vor dem Einfrieren für Einheiten aus Nabelschnurblut: 3x10^7/kg für maligne Erkrankungen und 5x10^7/kg für nichtmaligne Erkrankungen.
  • Das Konditionierungsschema muss in seiner Intensität myeloablativ sein. Beispiele sind unter anderem Cy/TBI, BuCy 200 usw.
  • Patienten im Alter von ≥ 16 Jahren müssen einen Karnofsky-Score von ≥ 70 % aufweisen, und Patienten im Alter von < 16 Jahren müssen einen Lansky-Score von ≥ 70 % aufweisen.
  • Nieren: Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2.
  • Leber: Gesamtbilirubin ≤ 2,5 mg/dL, es sei denn, der Anstieg des Bilirubins ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen; und SGOT (AST), SGPT (ALT) und alkalische Phosphatase < 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter.
  • Herz: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion in Ruhe > 40 % oder Verkürzungsfraktion > 26 % laut Echokardiogramm oder Radionuklid-Scan.
  • Pulmonal: FEV1, FVC und DLCO (Diffusionskapazität) > 50 % des Sollwerts (korrigiert für Hämoglobin); wenn keine Lungenfunktionstests durchgeführt werden können, dann O2-Sättigung > 92 % der Raumluft.

Ausschlusskriterien:

  • Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber MMF.
  • Vorherige autologe oder allogene BMT < 12 Monate vor der Einschreibung.
  • Nicht übereinstimmender verwandter Spender.
  • Nicht übereinstimmender, nicht verwandter Knochenmarkspender.
  • Quelle peripherer Blutstammzellen.
  • Konditionierung mit reduzierter Intensität.
  • Unkontrollierte bakterielle, virale, Pilz- oder andere Infektion.
  • Nachweis einer HIV-Infektion oder HIV-positive Serologie.
  • Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff.
  • Schwangere (B-hCG-positiv) oder stillende Patientinnen. Alle Frauen, die 11 Jahre oder älter sind und/oder die mit der Menstruation begonnen haben, werden entweder durch Urinanalyse oder eine Blutprobe auf hCG untersucht, um den Schwangerschaftsstatus gemäß den institutionellen BMT-Richtlinien zu überprüfen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Mycophenolatmofetil
Pharmakokinetikbasiertes Targeting von Mycophenolatmofetil
Arzneimittel: Mycophenolatmofetil
Basierend auf individuellen pharmakokinetischen Daten wird Mycophenolatmofetil als kontinuierliche Infusion verabreicht, um eine gewünschte AUC-Exposition anzustreben
Andere Namen:
  • Cellcept
  • MMF

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit Toxizitätsgrad ≥ 3, bewertet gemäß CTCAE Version 4.0.
Zeitfenster: 100 Tage
100 Tage
Anzahl der Teilnehmer mit akuter GVHD Grad II–IV, akuter GVHD Grad III–IV und chronischer GVHD.
Zeitfenster: 1 Jahr
Akute GVHD wird gemäß den modifizierten Glucksberg-Staging-Kriterien eingestuft. Chronische GVHD wird gemäß den NIH Consensus Guidelines für chronische GVHD eingestuft.
1 Jahr

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit Neutrophilen- und Blutplättchen-Transplantation.
Zeitfenster: 100 Tage
Neutrophilen- und Thrombozytentransplantationsdefinitionen gemäß Definition im CIBMTR Data Management Manual.
100 Tage
Anzahl der Teilnehmer, die einen Rückfall erlitten.
Zeitfenster: 1 Jahr
1 Jahr
Anzahl der Teilnehmer, bei denen eine Mortalität ohne Rückfall auftrat.
Zeitfenster: 1 Jahr
1 Jahr
Anzahl der Teilnehmer am Gesamtüberleben.
Zeitfenster: 1 Jahr
1 Jahr
Pharmakokinetische Analyse der MMF-AUC zur Bewertung der MMF-Dosisbeziehungen zur Arzneimittelexposition.
Zeitfenster: 100 Tage
Die pharmakokinetische Analyse umfasst unter anderem die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC).
100 Tage
Pharmakokinetische Analyse der MMF-Clearance zur Bewertung der MMF-Dosisbeziehungen zur Arzneimittelexposition.
Zeitfenster: 100 Tage
Die pharmakokinetische Analyse umfasst unter anderem die Clearance.
100 Tage
Pharmakokinetische Analyse der Steady-State-Konzentration von MMF zur Bewertung der MMF-Dosisbeziehungen zur Arzneimittelexposition.
Zeitfenster: 100 Tage
Die pharmakokinetische Analyse umfasst Steady-State-Konzentrationen, ist aber nicht darauf beschränkt.
100 Tage

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Pittsburgh

Ermittler

  • Hauptermittler: Randy M Windreich, MD, University of Pittsburgh

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juni 2010

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. Dezember 2014

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. Januar 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. November 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

5. Dezember 2011

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

7. Dezember 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)

21. Juni 2016

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

13. Mai 2016

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2016

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CHP_BMT_MMF_10

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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