健康なボランティア被験者とアルファ-1アンチトリプシン欠乏症（AATD）の患者におけるARC-AATの研究
2017年10月30日 更新者：Arrowhead Pharmaceuticals
健康なボランティア被験者およびα-1アンチトリプシン欠乏症患者におけるARC-AATの循環α-1アンチトリプシンレベルの安全性、忍容性、薬物動態および効果を決定するための二重盲検、プラセボ対照、用量漸増、第1相試験(AATD)
この研究の目的は、ARC-AAT の漸増用量の安全性と忍容性を判断し、ARC-AAT の薬物動態とアルファ 1 アンチトリプシン (AAT) の循環レベルに対する ARC-AAT の効果を評価することです。
この研究は、パートA（健康なボランティアで実施）とパートB（AATD患者で実施）の2つの部分で構成され、用量レベルごとに6人の参加者で最大9段階の漸増用量レベルで行われます。
調査の概要
詳細な説明
健康なボランティアと AATD 患者は無作為に割り付けられ、二重盲検法で ARC-AAT またはプラセボのいずれかを 1 回静脈内注射されます。
最大 13 のコホート (コホートあたり 6 人の参加者) が登録されます。
すべてのコホートの参加者は、-1日目から2日目に退院して臨床施設に拘束されます。次の用量レベルへのエスカレーションは、参加者が用量制限毒性（DLT）を経験するか、事前に決定されたAATレベルの閾値低下。
AATDの参加者への投与は、健康なボランティアのAATレベルの所定の閾値低下に基づいて開始されます。
参加者ごとに、スクリーニングから研究終了検査まで、研究クリニックの訪問期間は最大11週間です。
ただし、90 日目のフォローアップの電話を含め、最長の研究期間は約 20 週間です。
研究の種類
介入
入学 (実際)
65
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
16年～68年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
(パート A - 健康なボランティア)
- 18～50歳の男性または女性の健康なボランティア
- 書面によるインフォームドコンセント
- 体格指数が 18.0 ～ 28.0 kg/m2 の場合
- スクリーニング時の12誘導心電図（ECG）および臨床的に重大な異常のない投与前評価
- 妊娠していない/授乳していない女性
- 少なくとも 1 年間非喫煙者で、現在の禁煙状態が尿中コチニンによって確認されている
- -米国胸部学会（ATS）-欧州呼吸器学会（ERS）基準に基づくスパイロメトリーおよび一酸化炭素（DLCO）の肺の拡散能力に基づく正常な肺機能（または研究者の評価ごとに臨床的に重要ではない）
- -研究中およびARC-AATの投与後3か月間、非常に効果的な二重バリア避妊（男性と女性の両方のパートナー）
- -すべての研究評価を喜んで順守し、プロトコルスケジュールを順守することができます
- 採血に適した静脈アクセス
- スクリーニングで臨床的関連性の異常所見がない
- 通常の AAT レベル
(パート B-患者) - 以下の例外を除いてパート A と同様:
- 18～70歳の男性または女性患者
- -ホモ接合性アルファ1プロテアーゼインヒビター欠乏症（PiZZ遺伝子型）の確定診断が4週間以上アルファ1アンチトリプシン増強療法を受けていない
- BMIが18.0～35.0kg/m2
- 少なくとも 3 年間非喫煙者であり、尿中のコチニンによって現在の禁煙状態が確認されている
除外基準:
(パート A-健康なボランティア)
- タバコまたは葉巻の現在の定期的な喫煙者、または過去 1 年間定期的に喫煙していた
- -最近（過去6週間以内）の新鮮凍結血漿、血小板、または濃縮赤血球の輸血、または研究中の輸血の予想される必要性
- -スクリーニングおよび/またはベースラインから4週間以内の肝炎/その他の感染の急性徴候
- 併用抗凝固薬
- -スクリーニングの7日以内に肝臓の代謝を妨げる可能性のある食事および/またはハーブサプリメントの使用
- -試験治療前の14日以内に肝臓の薬物代謝を誘導または阻害することが知られている薬物の使用
- -研究治療前の3か月以内の避妊以外の薬物のデポー注射/インプラント
- 糖尿病の診断または耐糖能障害の病歴
- 制御不良の自己免疫疾患の病歴または自己免疫性肝炎の病歴
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症
- -B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）の血清陽性、および/またはデルタウイルス肝炎の病歴
- コントロール不良の高血圧（血圧 > 150/100 mmHg）
- 心拍リズム障害の病歴
- 先天性QT延長症候群または原因不明の心臓突然死の家族歴
- 症候性心不全 (ニューヨーク心臓協会 [NYHA] ガイドラインによる)
- -過去6か月以内の不安定狭心症、心筋梗塞、重度の心血管疾患、一過性脳虚血発作（TIA）または脳血管障害（CVA）
- -適切に治療された基底細胞癌、扁平上皮皮膚癌、表在性膀胱腫瘍、または上皮内子宮頸癌を除く、過去5年以内の悪性腫瘍の病歴。
- -スクリーニングから3か月以内の大手術の履歴
- -スクリーニング前の1か月以内のアルコールの定期的な使用（つまり、週に14単位以上のアルコール）
- -急性炎症、敗血症または溶血の証拠、または下気道感染の臨床的証拠
- 重大な精神障害の診断
- -スクリーニング前の1年以内の違法薬物（コカイン、フェンシクリジン[PCP]、クラックなど）の使用または陽性の尿薬物スクリーニング
- -蜂毒に対するアレルギーまたは過敏反応の病歴
- -投与前30日以内の治験薬またはデバイスの使用、または治験への現在の参加
- -臨床的に重要な病歴/胃腸の病理の存在、未解決の胃腸の症状、肝臓または腎臓病
- 薬物の吸収、分布、代謝、または排泄を妨げることが知られているその他の状態
- -制御が不十分な神経学的、内分泌的、心血管的、肺的、血液学的、免疫学的、精神医学的、代謝的またはその他の制御されていない全身性疾患の臨床的に重要な病歴/存在
- -研究治療前の7日以内の献血（500 mL）
- -スクリーニングから2週間以内の発熱歴
- コンプライアンスに影響を与える、または追加の安全上のリスクをもたらす付随する医学的/精神的状態または社会的状況
- -スクリーニングまたは登録から3日以内の過度の運動/身体活動、または研究中に計画された
- -ベースラインから6か月以内の血栓塞栓性疾患、脳卒中の病歴、および/または同時抗凝固薬
(パート B-患者) - 以下の例外を除いてパート A と同様:
- -スクリーニングから2か月以内の大手術の履歴
- ベースラインでの 1 秒間の努力呼気量 (FEV1) < 60%
- -スクリーニング時に肝エラストグラフィスコアが11を超えるAATD患者
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：パートA：0.38mg/kg
健康なボランティアにおける ARC-AAT 静脈内 (IV) 注射、0.38 mg/kg の単回投与
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RNA干渉に基づく、肝臓を標的とした治療
他の名前：
ジフェンヒドラミン 50mg p.o.抗ヒスタミン剤の前処理として、投与の 2 時間前 (±30 分) に投与されました。
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実験的：パートA：1.0mg/kg
健康なボランティアにおけるARC-AAT IV注射の単回投与、1.0 mg / kg
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RNA干渉に基づく、肝臓を標的とした治療
他の名前：
ジフェンヒドラミン 50mg p.o.抗ヒスタミン剤の前処理として、投与の 2 時間前 (±30 分) に投与されました。
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実験的：パートA：2.0mg/kg
健康なボランティアにおけるARC-AAT IV注射、2.0mg/kgの単回投与
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RNA干渉に基づく、肝臓を標的とした治療
他の名前：
ジフェンヒドラミン 50mg p.o.抗ヒスタミン剤の前処理として、投与の 2 時間前 (±30 分) に投与されました。
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実験的：パートA：3.0mg/kg
健康なボランティアにおける ARC-AAT IV 注射、3.0 mg/kg の単回投与
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RNA干渉に基づく、肝臓を標的とした治療
他の名前：
ジフェンヒドラミン 50mg p.o.抗ヒスタミン剤の前処理として、投与の 2 時間前 (±30 分) に投与されました。
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実験的：パートA：4.0mg/kg
健康なボランティアにおけるARC-AAT IV注射の単回投与、4.0 mg / kg
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RNA干渉に基づく、肝臓を標的とした治療
他の名前：
ジフェンヒドラミン 50mg p.o.抗ヒスタミン剤の前処理として、投与の 2 時間前 (±30 分) に投与されました。
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実験的：パートA：5.0mg/kg
健康なボランティアにおけるARC-AAT IV注射の単回投与、5.0 mg / kg
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RNA干渉に基づく、肝臓を標的とした治療
他の名前：
ジフェンヒドラミン 50mg p.o.抗ヒスタミン剤の前処理として、投与の 2 時間前 (±30 分) に投与されました。
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実験的：パートA：6.0mg/kg
健康なボランティアにおけるARC-AAT IV注射の単回投与、6.0 mg / kg
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RNA干渉に基づく、肝臓を標的とした治療
他の名前：
ジフェンヒドラミン 50mg p.o.抗ヒスタミン剤の前処理として、投与の 2 時間前 (±30 分) に投与されました。
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実験的：パートA：7.0mg/kg
健康なボランティアにおけるARC-AAT IV注射の単回投与、7.0 mg / kg
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RNA干渉に基づく、肝臓を標的とした治療
他の名前：
ジフェンヒドラミン 50mg p.o.抗ヒスタミン剤の前処理として、投与の 2 時間前 (±30 分) に投与されました。
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実験的：パートA：8.0mg/kg
健康なボランティアにおけるARC-AAT IV注射、8.0 mg / kgの単回投与
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RNA干渉に基づく、肝臓を標的とした治療
他の名前：
ジフェンヒドラミン 50mg p.o.抗ヒスタミン剤の前処理として、投与の 2 時間前 (±30 分) に投与されました。
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プラセボコンパレーター：パートA：プラセボ
健康なボランティアにおける 0.9% 生理食塩水の単回投与 IV 注射
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ジフェンヒドラミン 50mg p.o.抗ヒスタミン剤の前処理として、投与の 2 時間前 (±30 分) に投与されました。
0.9%生理食塩水
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実験的：パート B: 2.0 mg/kg
AATDの参加者におけるARC-AAT IV注射、2.0 mg / kgの単回投与
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RNA干渉に基づく、肝臓を標的とした治療
他の名前：
ジフェンヒドラミン 50mg p.o.抗ヒスタミン剤の前処理として、投与の 2 時間前 (±30 分) に投与されました。
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実験的：パート B: 4.0 mg/kg
AATDの参加者におけるARC-AAT IV注射、4.0 mg / kgの単回投与
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RNA干渉に基づく、肝臓を標的とした治療
他の名前：
ジフェンヒドラミン 50mg p.o.抗ヒスタミン剤の前処理として、投与の 2 時間前 (±30 分) に投与されました。
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実験的：パート B: 6.0 mg/kg
AATDの参加者におけるARC-AAT IV注射、6.0 mg / kgの単回投与
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RNA干渉に基づく、肝臓を標的とした治療
他の名前：
ジフェンヒドラミン 50mg p.o.抗ヒスタミン剤の前処理として、投与の 2 時間前 (±30 分) に投与されました。
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実験的：パート B: 7.0 mg/kg
AATDの参加者におけるARC-AAT IV注射、7.0 mg / kgの単回投与
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RNA干渉に基づく、肝臓を標的とした治療
他の名前：
ジフェンヒドラミン 50mg p.o.抗ヒスタミン剤の前処理として、投与の 2 時間前 (±30 分) に投与されました。
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プラセボコンパレーター：パート B: プラセボ
AATDの参加者における0.9％生理食塩水IV注射の単回投与
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ジフェンヒドラミン 50mg p.o.抗ヒスタミン剤の前処理として、投与の 2 時間前 (±30 分) に投与されました。
0.9%生理食塩水
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療に伴う有害事象（TEAE）、重篤な有害事象（SAE）、またはTEAEによる中止を伴う参加者の数
時間枠：試験治療の初回投与から29日目まで±1日
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有害事象（AE）は、必ずしもこの治療と因果関係があるとは限らない、あらゆる不都合な医学的出来事として定義されます。
TEAE は、治験薬の投与後に発症する AE、または治験薬の投与後に既存の病状の重症度または頻度が増加した場合に定義される AE として定義されます。
SAE は、次のような AE として定義されます。命にかかわる;入院患者の入院または既存の入院の延長が必要;永続的または重大な障害/無能力をもたらす;先天異常/先天性欠損症です。医学的に重要な事象または反応です。
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試験治療の初回投与から29日目まで±1日
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臨床的に重要な治療 - 臨床検査値の異常を伴う参加者の数
時間枠：1日目から29日目まで±1日
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収集された検査値には、血液学（ヘモグロビン、リンパ球、好中球、血小板、白血球数、単球）が含まれます。生化学（アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、クレアチンキナーゼ、クレアチニン、γ-グルタミルトランスフェラーゼ、空腹時グルコース、トロポニンI）;凝固パラメータ（フィブリノーゲン、国際正規化比）;およびC反応性タンパク質。
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1日目から29日目まで±1日
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バイタルサイン、心電図（ECG）、肺機能、身体所見、およびその他の観察における臨床的に重要な治療の緊急異常を伴う参加者の数
時間枠：1日目から29日目まで±1日
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収集される値には次のものが含まれます。 ECG（ベースラインからの臨床的に有意な変化は、心室レート、RR間隔、QRS持続時間、QT間隔、またはフリデリシアの式[QTcF]を使用して心拍数に対して補正されたQT間隔で観察されました; STセグメント、P波またはT波の形態における治療緊急の臨床的に重要な変化;心臓テレメトリーモニタリング);臨床的に重要な異常な身体検査所見;蜂毒に対する緊急の感受性の治療;肺機能（肺活量測定パラメーターおよび一酸化炭素に対する肺の一酸化炭素拡散能力[DLCO]の臨床的に重大な悪化）。
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1日目から29日目まで±1日
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ARC-AAT の薬物動態: 分析対象物 AD00370 および ARC-メリチン様ペプチドの最大観測血漿濃度 (Cmax) (MLP; パート A)
時間枠：投与前の1、2、および3日目、および投与後0.08、0.5、1、3、6、24および48時間
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投与前の1、2、および3日目、および投与後0.08、0.5、1、3、6、24および48時間
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ARC-AAT の薬物動態: 分析対象物 AD00370 および ARC-MLP の最大観測濃度 (Tmax) までの時間 (パート A)
時間枠：投与前の1、2、および3日目、および投与後0.08、0.5、1、3、6、24および48時間
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投与前の1、2、および3日目、および投与後0.08、0.5、1、3、6、24および48時間
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ARC-AAT の薬物動態: 検体 AD00370 および ARC-MLP の時間 0 から時間 24 時間 (AUC0-24) の血漿濃度対時間曲線下面積 (パート A)
時間枠：投与前の1、2、および3日目、および投与後0.08、0.5、1、3、6、24および48時間
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投与前の1、2、および3日目、および投与後0.08、0.5、1、3、6、24および48時間
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ARC-AAT の薬物動態: 検体 AD00370 および ARC-MLP の血漿濃度対時間曲線下面積 (AUCinf) (ゼロから無限大) (パート A)
時間枠：投与前の1、2、および3日目、および投与後0.08、0.5、1、3、6、24および48時間
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投与前の1、2、および3日目、および投与後0.08、0.5、1、3、6、24および48時間
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ARC-AAT の薬物動態: 分析対象物 AD00370 および ARC-MLP の直線の傾き (Kel) から得られる終末消失速度定数 (パート A)
時間枠：投与前の1、2、および3日目、および投与後0.08、0.5、1、3、6、24および48時間
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投与前の1、2、および3日目、および投与後0.08、0.5、1、3、6、24および48時間
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ARC-AAT の薬物動態: 分析対象物 AD00370 および ARC-MLP の半減期 (t1/2) (パート A)
時間枠：投与前の1、2、および3日目、および投与後0.08、0.5、1、3、6、24および48時間
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投与前の1、2、および3日目、および投与後0.08、0.5、1、3、6、24および48時間
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AATのベースラインから29日目までの減少率
時間枠：ベースライン、3、8、15、22、29 日目
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パート A では総血清 AAT レベルの臨床アッセイが使用されました。パート B では AAT の定量測定が使用されました。負の減少率は増加率を示します。
ベースラインの AAT レベルは、治験薬投与前に行われた 3 つの評価に基づく幾何平均から構成されていました: 少なくとも 5 日間離れたスクリーニング ウィンドウ中の 2 つの時点、および -1 日目。
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ベースライン、3、8、15、22、29 日目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ベースラインからの AAT 減少 > 30% の参加者数 (最初の発生)
時間枠：ベースライン、3、8、15、22、29 日目
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データは、参加者がベースラインから 30% を超える AAT 減少が最初に発生した研究訪問日、および任意の訪問 (全体) で 30% を超える減少があった参加者の数を示します。
ベースラインの AAT レベルは、治験薬投与前に行われた 3 つの評価に基づく幾何平均から構成されていました: 少なくとも 5 日間離れたスクリーニング ウィンドウ中の 2 つの時点、および -1 日目。
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ベースライン、3、8、15、22、29 日目
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平均 AAT の最大減少率 (平均 AAT の最下点)
時間枠：平均 AAT の最下点の研究日: 8 日目 (パート B 2 mg/kg アームの場合)、15 日目 (パート A 0.38 mg/kg、2 mg/kg、4 mg/kg、プラセボアームの場合、パート B 4 mg/kg) kg、プラセボ群)、22 日目 (パート A 3 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg 群)、29 日目 (1 mg/kg、8 mg/kg 群)
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平均 AAT の最下点の研究日: 8 日目 (パート B 2 mg/kg アームの場合)、15 日目 (パート A 0.38 mg/kg、2 mg/kg、4 mg/kg、プラセボアームの場合、パート B 4 mg/kg) kg、プラセボ群)、22 日目 (パート A 3 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg 群)、29 日目 (1 mg/kg、8 mg/kg 群)
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100 日以上で AAT 血中濃度が最低値から正常値以上またはベースラインの 15% 以内に戻った参加者の数
時間枠：ベースライン、29 日目まで、および 100 日間のフォローアップまで
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ベースラインの AAT レベルは、治験薬投与前に行われた 3 つの評価に基づく幾何平均から構成されていました: 少なくとも 5 日間離れたスクリーニング ウィンドウ中の 2 つの時点、および -1 日目。
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ベースライン、29 日目まで、および 100 日間のフォローアップまで
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投与後 2 時間のサイトカインの循環血中濃度の平均変化率
時間枠：投与前、投与後2時間
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投与前、投与後2時間
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投与後 2 時間の補体因子の循環血中濃度の平均変化率
時間枠：投与前、投与後2時間
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投与前、投与後2時間
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2015年2月1日
一次修了 (実際)
2016年11月1日
研究の完了 (実際)
2016年11月1日
試験登録日
最初に提出
2015年2月2日
QC基準を満たした最初の提出物
2015年2月13日
最初の投稿 (見積もり)
2015年2月16日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2018年8月3日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2017年10月30日
最終確認日
2017年10月1日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- ARCAAT-1001
- U1111-1171-0247 (その他の識別子：WHO)
- 2015-001147-36 (EudraCT番号)
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
ARC-AAT インジェクションの臨床試験
-
Arrowhead Pharmaceuticals引きこもった
-
University of California, San DiegoNational Institute of Mental Health (NIMH)完了
-
Camlin LtdUniversità Politecnica delle Marche完了
-
Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli...完了
-
Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne募集