進行NSCLC患者におけるベムセンチニブ（BGB324）とペムブロリズマブの併用

包含基準:

1. 署名されたインフォームド コンセントの提供。
2. -インフォームドコンセントの提供時に18歳以上の男性および妊娠していない女性。
3. -組織病理学的または細胞学的に記録されたステージ IV 腺癌 非小細胞肺癌 (NSCLC)。 注: 腺癌組織学の重要な領域を含む混合組織学の参加者は適格です。
4. コホート A のみ: 以前のプラチナ含有化学療法中またはその後に疾患が進行している。 注: 上皮成長因子受容体 (EGFR) 変異または未分化リンパ腫受容体チロシンキナーゼ (ALK) ゲノム再編成のある参加者は、これらの適応症に対して少なくとも 1 つの認可された治療法で疾患の進行が記録されている必要があり、プラチナ含有化学療法を受けていない可能性があります。

5. コホート B のみ:

   1. -抗PD-（L）1療法（単剤療法）の前の行を最大1つ受けました。
   2. -少なくとも2回の抗PD-（L）1療法を含む最近の治療で、少なくとも6か月間疾患管理（SD、PR、またはCR）が行われている必要があります。
   3. -スクリーニングに入るときに疾患の進行があり、これは、抗PD-（L）1療法を含む最新の治療の最後の投与から12週間以内でなければなりません。 進行は、次のいずれかの方法で確認されている必要があります: (i) 少なくとも 4 週間の間隔をあけて 2 つのスキャン評価を完了し、どちらも RECIST 1.1 に従って進行を示している、または (ii) 1 つのスキャン評価を完了しており、基準に従って疾患の進行を示している急速な疾患の進行/臨床的進行と組み合わせた以前の治療に使用されます。

6. コホート C: のみ

   1. -抗PD-（L）1療法の前のラインを最大1つ受けている プラチナ含有化学療法と組み合わせた。
   2. -少なくとも2回の抗PD-（L）1療法を含む疾患管理を受けている必要があります。 疾病管理は次のように定義されます。 (i) 少なくとも 12 週間 (抗 PD-(L)1 療法による最初の進行の日) 安定した疾患 (SD)、または (ii)。 部分奏効または完全奏効の確認 (PR/CR) - 初回スキャンから 4 週間を超えて確認スキャンを実施する必要があります-(L)1 療法) であり、これは、抗 PD-(L)1 療法を含む治療の最後の投与から 12 週間以内でなければなりません。 進行は、次のいずれかの方法で確認されている必要があります: (i) 少なくとも 4 週間の間隔を空けて 2 つのスキャン評価を完了し、どちらも RECIST 1.12 に従って進行を示している、または (ii) 1 つのスキャン評価を完了しており、標準に従って疾患の進行を示している急速な疾患の進行/臨床的進行と組み合わせた以前の治療に使用されます。
7. -コンピューター断層撮影法（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）でRECIST 1.1によって定義され、サイトスタディチームによって決定された測定可能な疾患。 以前に照射された領域に位置する腫瘍病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます。
8. Axlキナーゼ発現およびPD-L1発現の分析に適した腫瘍組織の提供。 適切な腫瘍組織は、最小限の新たに取得した (新鮮な) 腫瘍組織サンプル (ホルマリン固定パラフィン包埋 [FFPE] ブロックとして) と、さらに新たに取得した腫瘍組織 (すなわち、 さらにFFPEブロック）またはアーカイブ腫瘍組織サンプル（さらにFFPEブロックまたはさらに10枚の未染色スライドとして）。 詳細については、セクション 5.3.13 を参照してください。
9. -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンス スコア 0 または 1。
10. 少なくとも3か月の平均余命。

11. -治療開始から10日以内のスクリーニングで確認された適切な臓器機能 - 以下によって証明されるように：

    1. 血小板数≧100,000 /mm3;
    2. ヘモグロビン ≥9.0 g/dL (≥5.6 mmol/L);
    3. -絶対好中球数（ANC）> 1,500 / mm3;
    4. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）は、正常上限（ULN）の2.5倍以下、または肝転移のある参加者のULNの5倍以下。
    5. -総ビリルビンレベルが1.5 ULNを超える参加者の場合、総ビリルビンがULNの1.5倍以下または直接ビリルビン<= ULN。
    6. -クレアチニンがULNの1.5倍以下、または計算されたクレアチニンクリアランスが60 mL /分（Cockcroft Gault式による）;
    7. -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）がULNの1.5倍以下、および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）がULNの1.5倍以下。 注: 参加者が抗凝固療法を受けている場合、PT または部分トロンボプラスチン時間 (PTT) は、抗凝固剤の使用目的の治療範囲内でなければなりません。
12. -出産の可能性のある女性参加者は、試験治療の初回投与前72時間以内に尿または血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

13. 生殖能力のある参加者（男性と女性の両方）は、研究全体および研究薬の最後の投与後120日間、非常に効果的な避妊方法を実践することをいとわない必要があります。 これが参加者の通常のライフスタイルである場合、禁欲は許容されます。 女性参加者は、外科的不妊症の病歴がある場合、または以下のいずれかとして定義される閉経後の状態の証拠がある場合、出産の可能性がないと見なされます。

    1. 45歳以上で、1年以上月経がない;
    2. 子宮摘出術および卵巣摘出術を行わずに2年以上無月経であり、卵胞刺激ホルモン（FSH）値が閉経後の範囲にある スクリーニング評価;
    3. 子宮摘出術、卵巣摘出術または卵管結紮後。 文書化された子宮摘出術または卵巣摘出術は、実際の処置の医療記録で確認するか、超音波で確認する必要があります。 卵管結紮は、実際の手順の医療記録で確認する必要があります。
14. -最近の以前の化学療法の毒性効果がグレード1以下に解決されている（脱毛症を除く）。 参加者が 30 Gy を超える大手術または放射線療法を受けた場合、介入による毒性および/または合併症から回復している必要があります。

除外基準:

1. -治癒目的で投与される局所療法に適した疾患があります。
2. -肺の進行性または転移性腺癌に対する化学療法の前のラインを1つ以上受けています。
3. コホート A: 免疫調節剤による以前の治療を受けています。コホートB：以前に化学療法を単独で受けているか、または転移状況で免疫療法と組み合わせて受けている
4. -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります。 注: 例外には、皮膚の基底細胞癌、治癒の可能性がある治療を受けた皮膚の扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌が含まれます。
5. -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が知られています。 注：以前に治療された脳転移のある参加者は、試験治療の最初の投与前の少なくとも4週間、安定している（各評価に同一のモダリティを使用して、MRIまたはCTスキャンによる進行の証拠がない場合）参加することができます治療および神経学的症状はベースラインに戻った）、脳転移の新規または拡大の証拠がなく、試験治療の少なくとも7日前にステロイドを使用していない.

6. 以下の心臓疾患の病歴：

   1. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) によるグレード II を超える重症度のうっ血性心不全 (付録 C: 通常の活動レベル未満で症状があると定義)。
   2. -初回投与前3か月以内の心筋梗塞を含む虚血性心臓イベント。
   3. -制御不能な狭心症、制御不能な高血圧（すなわち、 収縮期血圧が 160 mmHg を超える持続性または拡張期血圧が 90 mmHg を超える場合）、または同意が得られる前の 6 週間以内に疾病管理が不十分なために薬を変更する必要がある。
   4. -持続性徐脈（≤55 BPM）、左脚ブロック、心臓ペースメーカーまたは心室性不整脈の病歴または存在。 注：治療を必要とする上室性不整脈の参加者ですが、正常な心室レートは対象です。
   5. QTc延長症候群の家族歴; -QTc延長症候群の個人歴、または以前に少なくともグレード3の薬物誘発性QTc延長（QTc> 500ms）。
7. 心エコー検査またはMulti Gated Acquisition Scan（MUGA）での異常な左室駆出率（治療機関でのその年齢の参加者の通常の下限未満、または<45％のいずれか低い方）。
8. -Torsades de Pointesを引き起こすことが知られている薬剤による現在の治療 研究治療の最初の投与の少なくとも5半減期または2週間前に中止することはできません。
9. フリデリシア補正による測定可能な QTc 間隔が 450 ミリ秒を超える 12 誘導心電図のスクリーニング。
10. -現在参加して研究療法を受けているか、治験薬の研究に参加して研究療法を受けているか、研究治療の最初の投与から4週間以内に治験機器を使用しました。
11. -肺がんに対して現在承認されている免疫チェックポイント阻害剤以外の免疫チェックポイント阻害剤を含む研究に参加している。
12. -研究治療を開始する前の2週間以内に化学療法または標的低分子療法または放射線療法を受けた、または回復していない人（つまり、 ≤ベースラインでグレード1）以前に投与された薬剤によるAEから。 注: グレード 2 以下の脱毛症の参加者は、この基準の例外です。 参加者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
13. -研究治療の最初の投与前の4週間以内に抗がんモノクローナル抗体（mAb）を受け取った、または回復していない（つまり、 4週間以上前に投与された薬剤による有害事象（AE）からのグレード1またはベースライン以下）。
14. -研究治療の開始前28日以内の大手術、および研究治療の最初の投与前の介入による毒性および/または合併症から十分に回復できなかった。 注: 大手術には、静脈カテーテルの挿入や生検は含まれません。

15. -血液製剤（血小板または赤血球を含む）の輸血またはコロニー刺激因子（顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子[GM-CSF]または組換えエリスロポエチンを含む）の投与を4日以内に受けた試験治療の初回投与の数週間前。 注: ヘモグロビン値が包含基準 9b を満たす安定した量の成長因子を投与されている参加者が含まれる場合があります。

    注: ヘモグロビン値が包含基準 9b を満たす安定した量の成長因子を投与されている参加者が含まれる場合があります。

16. -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 研究治療の最初の投与前の7日以内。

    注：コルチコステロイドの生理学的用量の使用は、スポンサーとの協議後に承認される場合があります。

17. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 注：補充療法（例： サイロキシン、インスリン、または副腎または下垂体の機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。
18. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の病歴（HIV 1/2抗体）。
19. -B型肝炎（例：HBsAg反応性）またはC型肝炎（例：C型肝炎ウイルス（HCV）リボ核酸（RNA）[定性的]が検出されます）による既知のアクティブな感染があります。 注: i) B 型肝炎感染の病歴のある参加者は、B 型肝炎表面抗原が陰性である場合に適格です ii) C 型肝炎感染の病歴のある参加者は、定量的ポリメラーゼ連鎖反応を使用して C 型肝炎 RNA の証拠がない場合に適格です ( qPCR) 肝炎感染の治療を完了してから少なくとも 6 か月。
20. -予定された治療開始から30日以内に生ウイルスワクチン接種を受けました。 注: 生ウイルスを含まない季節性インフルエンザワクチンは許可されています。
21. -ステロイドまたは現在の肺炎を必要とする（非感染性）肺炎の病歴があります。
22. 間質性肺疾患の病歴があります。
23. 経口薬を飲み込めない、または耐えられない。
24. -セリアック病やクローン病などの薬物吸収に影響を与える既存の胃腸疾患、または臨床的に重要であると考えられる、または吸収を妨げる可能性がある以前の腸切除。
25. 既知の乳糖不耐症。
26. ビタミン K 拮抗薬が必要です。 注: 静脈アクセス装置の開存性を維持するために処方された低用量を投与されている参加者が含まれる場合があります。 注: 第 Xa 因子拮抗薬は許可されています。
27. -次のいずれかによる治療：ヒスタミン受容体2阻害剤、プロトンポンプ阻害剤または制酸剤 研究治療の開始から7日以内。
28. 主に CYP3A4 によって代謝され、治療指数が狭い薬剤による治療。
29. -ベムセンチニブ、ペムブロリズマブ、またはそれらの賦形剤に対する既知の過敏症（> =グレード3）。
30. 重度または制御されていない全身状態の証拠 (例: 重度の肝障害) または現在の不安定または代償性のない呼吸器または心臓の状態、または進行中。
31. -全身療法を必要とする活動性感染症があります（皮膚感染症を除く）。
32. -最初の線量から6か月以内に30 Gyを超える肺への放射線を受けました。
33. -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠がある、試験の全期間の参加者の参加を妨げる、または参加者の最善の利益にならないことを意味する調査官の意見では、参加する
34. -スクリーニングから開始して、試験治療の最終投与後120日まで、妊娠中または授乳中、または試験の予測期間内に子供を妊娠または父親にする予定です。
35. -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
36. コホート B のみ: EGFR 変異または ALK ゲノム再編成があります。