集団ベースのPKモデリングによるチカグレロルとリトナビルの相互作用を相殺する用量適応
人口ベースのPKモデリングによる健康ボランティアにおけるチカグレロルとリトナビルの薬物動態相互作用を相殺する用量適応（Simcyp®）
チカグレロルは、中等度および高度の虚血リスクを持つ患者の治療において、クロピドグレルやプラスグレルと比較してより高い有効性を有する新世代の抗血小板薬です。 チカグレロルはそれ自体活性があり、CYP3A による肝臓代謝によって活性代謝物も生成されます。 HIV 治療の目覚ましい進歩により、高齢者の患者数が増加しており、適切な心臓血管治療が必要となっています。 最前線の HIV 治療には CYP3A 酵素の強力な阻害剤であるリトナビルが含まれているため、チカグレロルは相互作用と出血リスクが予想されるため、これらの患者には禁忌です。 リトナビルの存在下では、プロドラッグであるクロピドグレルとプラスグレルの有効性が低下することがすでに実証されています。 したがって、HIV 患者では、この薬物動態相互作用の影響を軽減するために、より低用量のチカグレロルの投与が良い選択肢となる可能性があります。 この研究の目的は、生理学的に基づいた薬物動態 (PBPK) モデルを使用して、リトナビルと併用治療する場合のチカグレロルの用量を調整し、単独投与した場合と同じ薬物動態プロファイルを達成することです。
最初のステップとして、チカグレロルとその活性代謝物の薬物動態 (PK) モデルが、健康なボランティアで利用可能な in vitro および in vivo パラメーターに基づいて作成されます。
非盲検、2 セッションのクロスオーバー研究が、ジュネーブ大学病院 (HUG) の臨床研究センター (CRC) で 20 人の健康な男性ボランティアを対象に実施されます。 臨床試験の最初のセッションでは、単回用量 180 mg のチカグレロルがボランティアに投与され、得られた薬物動態データが最適化のためにモデルに適合されます。 その後、単回用量 100 mg のリトナビル存在下での Simcyp® シミュレーターによる模擬試験により、チカグレロルおよびその活性代謝物の濃度-時間プロファイルに対する CYP3A 阻害の影響を評価することができます。 この相互作用の大きさを最小限に抑えるために必要なチカグレロルの用量が計算されます。 この新しい用量は、臨床試験の第 2 セッション中に同じボランティアにリトナビルと同時投与されます。 目的は、単回用量の 180 mg のチカグレロルを単独で投与した場合と、適応用量のチカグレロルを単回用量の 100 mg のリトナビルと同時投与した場合と同じ PK プロファイルを得ることです。 さらに、チカグレロルの薬力学的効果は、VASO拡張剤刺激リンタンパク質アッセイ（VASP）とVerifyNow® P2Y12という2つの特定の血小板機能検査を使用して、臨床試験の両方のセッションで測定されます。 同じ PK プロファイルでは、同じ薬力学的活性が期待されます。 リトナビルによる CYP3A および P-gp の活性の調節も、微量用量のミダゾラムおよびフェキソフェナジンをプローブ基質として使用してモニタリングされます。
この研究の目的は、Simcyp® シミュレーターのメカニズム PBPK モデリングを使用して、特に HIV 患者におけるチカグレロルの適用分野を拡大することです。 PK モデルは臨床観察後に作成されることが多いため、最初にモデルが作成され、次に未知の臨床シナリオに適用されるため、この研究の前向きな側面は特に価値があります。
調査の概要
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Genève、スイス、1211
- Centre de Recherche Clinique, HUG, Rue Gabrielle Perret-Gentil 4
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 健康な男性ボランティア
- 18歳から60歳まで
- BMI 18 ～ 27
- フランス語を理解し、インフォーム・コンセントを与えることができること。
除外基準:
- チカグレロル、リトナビル、または錠剤のその他の成分に対する過敏症
- 併発疾患
- 喫煙者 (1 日あたり 20 本以上)
- 過去 10 日以内の CYP3A または P 糖タンパク質の活性によって代謝される、またはそれらに影響を与える可能性のある薬物または食品 (グレープフルーツ) の摂取
- アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド、セロトニン再取り込み阻害剤など、出血リスクの増加に関連する病状または薬剤
- 出血性の家族歴または前例または出血性疾患
- 過去または進行中の胃腸潰瘍
- 肝臓検査の変更（ASAT>100U/l、ALAT>100U/l、GGT>80U/l、BILI>50μmol/l）
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：他の
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
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実験的：チカグレロル180mg
チカグレロル 180mg を単回経口投与
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実験的：チカグレロル調整用量+リトナビル100mg
Simcyp®シミュレーターによるPKモデル化後に計算されたチカグレロルの適応用量は、100 mgのリトナビルと同時に投与されました。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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チカグレロルとその代謝物のベースラインからのAUCの変化
時間枠：30分 1時間 2時間 3時間 4時間 6時間 8時間 24時間
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チカグレロル投与前（時間ゼロ）および投与後0.5、1、2、3、4、6、8、および24時に、チカグレロルおよびその代謝物のベースライン薬物動態パラメータを評価するために静脈血サンプルが採取されます。時間
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30分 1時間 2時間 3時間 4時間 6時間 8時間 24時間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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2 つの血小板反応性検査 VASP および VerifyNow® P2Y12 によるチカグレロルに対する薬力学反応の測定
時間枠：4時間
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チカグレロル投与の 4 時間後、チカグレロルの薬力学的反応は、VASO 拡張因子刺激リン酸化タンパク質アッセイ (VASP) および VerifyNow® P2Y12 テストによって評価されます。
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4時間
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ベースラインからの P-gp 表現型の変化 (0 分)
時間枠：30分 1時間 2時間 3時間 4時間 6時間 8時間 24時間
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フェキソフェナジン投与前（時間ゼロ）および投与後0.5、1、2、3、4、6、8、および24時間後に、静脈血サンプルを採取してP-gp表現型を評価します。
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30分 1時間 2時間 3時間 4時間 6時間 8時間 24時間
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ベースラインからの CYP3A4 表現型の変化 (0 分)
時間枠：1時間
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CYP3A4 表現型を評価するために、ミダゾラム投与前 (時間ゼロ) と投与後 1 時間後に静脈血サンプルを採取します。
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1時間
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 13-182
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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