Adaptación de dosis para compensar la interacción entre ticagrelor y ritonavir mediante modelos farmacocinéticos basados ​​en la población

Ticagrelor es un antiagregante plaquetario de nueva generación con mayor eficacia que clopidogrel y prasugrel en el tratamiento de pacientes con riesgo isquémico moderado y alto. Ticagrelor es activo como tal y su metabolismo hepático por CYP3A genera también un metabolito activo. Debido al notable progreso en las terapias contra el VIH, el número de pacientes de mayor edad va en aumento y requiere un tratamiento cardiovascular adecuado. Dado que las terapias de primera línea contra el VIH incluyen ritonavir, un potente inhibidor de la enzima CYP3A, el ticagrelor está contraindicado en estos pacientes debido a la interacción esperada y al riesgo de hemorragia. Ya se ha demostrado una menor eficacia de clopidogrel y prasugrel, ambos profármacos, en presencia de ritonavir. Por lo tanto, la administración de dosis más bajas de ticagrelor puede ser una buena alternativa en pacientes con VIH para disminuir el impacto de esta interacción farmacocinética. El objetivo de este estudio es ajustar la dosis de ticagrelor en caso de cotratamiento con ritonavir para lograr el mismo perfil farmacocinético que cuando se administra solo utilizando un modelo farmacocinético basado en la fisiología (PBPK).

Como primer paso, se creará un modelo farmacocinético (PK) para ticagrelor y su metabolito activo basado en los parámetros in vitro e in vivo disponibles en voluntarios sanos.

Se llevará a cabo un estudio cruzado de 2 sesiones de etiqueta abierta con 20 voluntarios varones sanos en el Centro de Investigación Clínica (CRC) de los Hospitales Universitarios de Ginebra (HUG). Durante la primera sesión del ensayo clínico, se administrará a los voluntarios una dosis única de 180 mg de ticagrelor y los datos farmacocinéticos obtenidos se ajustarán al modelo para su optimización. Posteriormente, un ensayo simulado por el simulador Simcyp® en presencia de una dosis única de 100 mg de ritonavir permitirá evaluar el impacto de la inhibición de CYP3A en el perfil de concentración-tiempo de ticagrelor y su metabolito activo. Se calculará la dosis de ticagrelor necesaria para minimizar la magnitud de esta interacción. Esta nueva dosis será coadministrada con ritonavir en los mismos voluntarios durante la segunda sesión del ensayo clínico. El objetivo es obtener el mismo perfil farmacocinético con una dosis única de 180 mg de ticagrelor administrada sola y con una dosis adaptada de ticagrelor coadministrada con una dosis única de 100 mg de ritonavir. Además, el efecto farmacodinámico de ticagrelor se medirá en ambas sesiones del ensayo clínico mediante dos pruebas específicas de función plaquetaria: el ensayo de fosfoproteína estimulada por el dilatador VA (VASP) y VerifyNow® P2Y12. Con el mismo perfil farmacocinético, se espera la misma actividad farmacodinámica. La modulación de la actividad de CYP3A y P-gp por ritonavir también se controlará utilizando microdosis de midazolam y fexofenadina como sustratos de sonda.

El propósito de este estudio es utilizar el modelado PBPK mecanicista Simcyp® Simulator para ampliar el campo de aplicación de ticagrelor, especialmente en pacientes con VIH. Dado que los modelos PK a menudo se crean después de las observaciones clínicas, el aspecto prospectivo de este estudio tiene un valor particular, ya que el modelo se creará primero y luego se aplicará a un escenario clínico desconocido.