Adaptation de la dose pour compenser l'interaction entre le ticagrélor et le ritonavir par la modélisation PK basée sur la population

Le ticagrelor est un agent antiplaquettaire de nouvelle génération avec une efficacité supérieure à celle du clopidogrel et du prasugrel dans le traitement des patients présentant des risques ischémiques modérés et élevés. Le ticagrélor est actif en tant que tel et son métabolisme hépatique par le CYP3A génère également un métabolite actif. En raison des progrès remarquables des thérapies anti-VIH, le nombre de patients âgés est en augmentation, nécessitant un traitement cardiovasculaire adéquat. Étant donné que les traitements anti-VIH de première ligne comprennent le ritonavir, un puissant inhibiteur de l'enzyme CYP3A, le ticagrelor est contre-indiqué chez ces patients en raison de l'interaction attendue et du risque de saignement. Une moindre efficacité du clopidogrel et du prasugrel, qui sont tous deux des pro-drogues, en présence de ritonavir a déjà été démontrée. Par conséquent, l'administration d'une dose plus faible de ticagrelor peut être une bonne alternative chez les patients VIH afin de diminuer l'impact de cette interaction pharmacocinétique. Le but de cette étude est d'ajuster la dose de ticagrelor en cas de co-traitement avec le ritonavir pour atteindre le même profil pharmacocinétique qu'administré seul en utilisant un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK).

Dans un premier temps, un modèle pharmacocinétique (PK) pour le ticagrelor et son métabolite actif sera créé sur la base des paramètres disponibles in vitro et in vivo chez des volontaires sains.

Une étude croisée ouverte de 2 sessions sera menée auprès de 20 hommes volontaires en bonne santé au Centre de Recherche Clinique (CRC) des Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG). Au cours de la première session de l'essai clinique, une dose unique de 180 mg de ticagrelor sera administrée aux volontaires et les données pharmacocinétiques obtenues seront intégrées au modèle d'optimisation. Par la suite, un essai simulé par le simulateur Simcyp® en présence d'une dose unique de 100 mg de ritonavir permettra d'évaluer l'impact de l'inhibition du CYP3A sur le profil concentration-temps du ticagrélor et de son métabolite actif. La dose de ticagrelor nécessaire pour minimiser l'ampleur de cette interaction sera calculée. Cette nouvelle dose sera co-administrée avec le ritonavir chez les mêmes volontaires lors de la seconde session de l'essai clinique. Le but est d'obtenir le même profil pharmacocinétique avec une dose unique de 180 mg de ticagrelor administrée seule et avec une dose adaptée de ticagrélor co-administré avec une dose unique de 100 mg de ritonavir. De plus, l'effet pharmacodynamique du ticagrelor sera mesuré dans les deux sessions de l'essai clinique à l'aide de deux tests spécifiques de la fonction plaquettaire : le test VAsodilatator-Stimulated Phosphoprotein assay (VASP) et VerifyNow® P2Y12. Avec le même profil PK, la même activité pharmacodynamique est attendue. La modulation de l'activité du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir sera également surveillée en utilisant des microdoses de midazolam et de fexofénadine comme substrats de sonde.

Le but de cette étude est d'utiliser la modélisation mécaniste PBPK Simcyp® Simulator pour élargir le champ d'application du ticagrélor, en particulier chez les patients atteints du VIH. Étant donné que les modèles PK sont souvent créés après des observations cliniques, l'aspect prospectif de cette étude est particulièrement précieux car le modèle sera d'abord créé puis appliqué à un scénario clinique inconnu.