Adattamento della dose per compensare l'interazione tra Ticagrelor e Ritonavir mediante modellazione farmacocinetica basata sulla popolazione

Ticagrelor è un agente antipiastrinico di nuova generazione con maggiore efficacia rispetto a clopidogrel e prasugrel nel trattamento di pazienti con rischio ischemico moderato e alto. Ticagrelor è attivo come tale e il suo metabolismo epatico da parte del CYP3A genera anche un metabolita attivo. A causa dei notevoli progressi nelle terapie per l'HIV, il numero di pazienti anziani è in aumento e richiede un trattamento cardiovascolare adeguato. Poiché le terapie di prima linea per l'HIV includono ritonavir, un forte inibitore dell'enzima CYP3A, il ticagrelor è controindicato in questi pazienti a causa dell'interazione prevista e del rischio di sanguinamento. È già stata dimostrata una minore efficacia di clopidogrel e prasugrel, entrambi profarmaci, in presenza di ritonavir. Pertanto, la somministrazione di una dose inferiore di ticagrelor può essere una buona alternativa nei pazienti affetti da HIV al fine di ridurre l'impatto di questa interazione farmacocinetica. Lo scopo di questo studio è aggiustare la dose di ticagrelor in caso di co-trattamento con ritonavir per ottenere lo stesso profilo farmacocinetico somministrato da solo utilizzando un modello farmacocinetico su base fisiologica (PBPK).

Come primo passo, verrà creato un modello farmacocinetico (PK) per ticagrelor e il suo metabolita attivo sulla base dei parametri disponibili in vitro e in vivo in volontari sani.

Uno studio incrociato in aperto di 2 sessioni sarà condotto con 20 volontari maschi sani presso il Centro di ricerca clinica (CRC) degli ospedali universitari di Ginevra (HUG). Durante la prima sessione della sperimentazione clinica, ai volontari verrà somministrata una dose singola di ticagrelor da 180 mg e i dati farmacocinetici ottenuti verranno inseriti nel modello per l'ottimizzazione. Successivamente una prova simulata con il simulatore Simcyp® in presenza di una dose singola di 100 mg di ritonavir consentirà di valutare l'impatto dell'inibizione del CYP3A sul profilo concentrazione-tempo di ticagrelor e del suo metabolita attivo. Sarà calcolata la dose necessaria di ticagrelor per minimizzare l'entità di questa interazione. Questa nuova dose sarà co-somministrata con ritonavir negli stessi volontari durante la seconda sessione della sperimentazione clinica. Lo scopo è ottenere lo stesso profilo farmacocinetico con una singola dose di 180 mg di ticagrelor somministrata da sola e con una dose adattata di ticagrelor co-somministrata con una singola dose di 100 mg di ritonavir. Inoltre, l'effetto farmacodinamico del ticagrelor sarà misurato in entrambe le sessioni della sperimentazione clinica utilizzando due specifici test di funzionalità piastrinica: il VAsodilator-Stimulated Phosphoprotein assay (VASP) e il VerifyNow® P2Y12. Con lo stesso profilo PK, ci si aspetta la stessa attività farmacodinamica. La modulazione dell'attività di CYP3A e P-gp da parte di ritonavir sarà monitorata anche utilizzando midazolam microdose e fexofenadina come substrati sonda.

Lo scopo di questo studio è utilizzare la modellazione PBPK meccanicistica di Simcyp® Simulator per ampliare il campo di applicazione del ticagrelor, in particolare nei pazienti affetti da HIV. Poiché i modelli PK vengono spesso creati dopo osservazioni cliniche, l'aspetto prospettico di questo studio è di particolare valore in quanto il modello verrà prima creato e quindi applicato a uno scenario clinico sconosciuto.