Annoksen mukauttaminen Ticagrelorin ja Ritonaviirin välisen vuorovaikutuksen kompensoimiseksi populaatiopohjaisella PK-mallinnolla

Tikagrelor on uuden sukupolven verihiutaleiden estoaine, joka on tehokkaampi kuin klopidogreeli ja prasugreeli potilaiden hoidossa, joilla on kohtalainen tai suuri iskeeminen riski. Tikagrelor on aktiivinen sellaisenaan, ja sen metabolia maksassa CYP3A:n vaikutuksesta tuottaa myös aktiivisen metaboliitin. HIV-hoitojen huomattavan edistymisen vuoksi iäkkäiden potilaiden määrä on kasvussa ja tarvitsee riittävää sydän- ja verisuonihoitoa. Koska etulinjan HIV-hoitoihin kuuluu ritonaviiri, voimakas CYP3A-entsyymin estäjä, tikagrelori on vasta-aiheinen näille potilaille odotetun yhteisvaikutuksen ja verenvuotoriskin vuoksi. Klopidogreelin ja prasugreelin, jotka ovat molemmat aihiolääkkeitä, alhaisempi teho on jo osoitettu ritonaviirin kanssa. Siksi pienempi tikagrelor-annos voi olla hyvä vaihtoehto HIV-potilaille tämän farmakokineettisen yhteisvaikutuksen vaikutuksen vähentämiseksi. Tämän tutkimuksen tavoitteena on säätää tikagrelorin annosta, jos sitä annetaan samanaikaisesti ritonaviirin kanssa, jotta saavutetaan sama farmakokineettinen profiili kuin annettaessa yksinään käyttämällä fysiologisesti perustuvaa farmakokineettistä (PBPK) mallia.

Ensimmäisenä askeleena luodaan farmakokineettinen (PK) malli tikagrelorille ja sen aktiiviselle metaboliitille terveillä vapaaehtoisilla saatavilla olevien in vitro ja in vivo -parametrien perusteella.

Geneven yliopistollisten sairaaloiden (HUG) kliinisessä tutkimuskeskuksessa (CRC) tehdään avoin, 2 istuntoa käsittävä tutkimus 20 terveen miespuolisen vapaaehtoisen kanssa. Kliinisen tutkimuksen ensimmäisen istunnon aikana vapaaehtoisille annetaan kerta-annos 180 mg tikagreloria ja saadut farmakokineettiset tiedot sovitetaan malliin optimointia varten. Sen jälkeen Simcyp®-simulaattorilla tehdyssä simuloidussa kokeessa kerta-annoksena 100 mg ritonaviiria voidaan arvioida CYP3A:n eston vaikutus tikagrelorin ja sen aktiivisen metaboliitin pitoisuus-aikaprofiiliin. Tarvittava tikagreloriannos tämän vuorovaikutuksen suuruuden minimoimiseksi lasketaan. Tämä uusi annos annetaan samanaikaisesti ritonaviirin kanssa samoilla vapaaehtoisilla kliinisen tutkimuksen toisen istunnon aikana. Tarkoituksena on saada sama PK-profiili kerta-annoksella 180 mg tikagreloria yksin annettuna ja mukautetulla tikagrelorin annoksella annettuna yhdessä 100 mg:n ritonaviirin kerta-annoksen kanssa. Lisäksi tikagrelorin farmakodynaaminen vaikutus mitataan molemmissa kliinisen tutkimuksen istunnoissa käyttämällä kahta erityistä verihiutaleiden toimintatestiä: VAsodilator-Stimulated Phosphoprotein assay (VASP) ja VerifyNow® P2Y12. Samalla PK-profiililla odotetaan samaa farmakodynaamista aktiivisuutta. CYP3A:n ja P-gp:n aktiivisuuden modulaatiota ritonaviirin vaikutuksesta seurataan myös käyttämällä mikroannoksia midatsolaamia ja feksofenadiinia koetinsubstraatteina.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on käyttää Simcyp® Simulator mekaanista PBPK-mallinnusta tikagrelorin käyttöalueen laajentamiseen erityisesti HIV-potilailla. Koska PK-malleja luodaan usein kliinisten havaintojen jälkeen, tämän tutkimuksen tulevaisuudennäkökohta on erityisen arvokas, koska malli luodaan ensin ja sitä sovelletaan sitten tuntemattomaan kliiniseen skenaarioon.