Adaptação de dose para compensar a interação entre ticagrelor e ritonavir por modelagem farmacocinética baseada na população

O ticagrelor é um antiplaquetário de nova geração com maior eficácia em relação ao clopidogrel e ao prasugrel no tratamento de pacientes com risco isquêmico moderado e alto. Ticagrelor é ativo como tal e seu metabolismo hepático pelo CYP3A gera também um metabólito ativo. Devido ao notável progresso nas terapias para o HIV, o número de pacientes com idades mais avançadas está aumentando, exigindo tratamento cardiovascular adequado. Como as terapias de primeira linha para o HIV incluem ritonavir, um forte inibidor da enzima CYP3A, o ticagrelor é contraindicado nesses pacientes devido à interação esperada e ao risco de sangramento. Já foi demonstrada menor eficácia do clopidogrel e do prasugrel, ambos pró-fármacos, na presença do ritonavir. Portanto, a administração de uma dose menor de ticagrelor pode ser uma boa alternativa em pacientes com HIV para diminuir o impacto dessa interação farmacocinética. O objetivo deste estudo é ajustar a dose de ticagrelor em caso de co-tratamento com ritonavir para atingir o mesmo perfil farmacocinético administrado isoladamente usando um modelo farmacocinético de base fisiológica (PBPK).

Como primeiro passo, um modelo farmacocinético (PK) para ticagrelor e seu metabólito ativo será criado com base nos parâmetros disponíveis in vitro e in vivo em voluntários saudáveis.

Um estudo cruzado de 2 sessões, aberto, será realizado com 20 voluntários saudáveis ​​do sexo masculino no Centro de Pesquisa Clínica (CRC) dos Hospitais da Universidade de Genebra (HUG). Durante a primeira sessão do ensaio clínico, uma dose única de 180 mg de ticagrelor será administrada aos voluntários e os dados farmacocinéticos obtidos serão ajustados ao modelo para otimização. Posteriormente, um ensaio simulado pelo simulador Simcyp® na presença de uma dose única de 100 mg de ritonavir permitirá avaliar o impacto da inibição do CYP3A no perfil concentração-tempo do ticagrelor e do seu metabolito ativo. Será calculada a dose necessária de ticagrelor para minimizar a magnitude dessa interação. Esta nova dose será coadministrada com ritonavir nos mesmos voluntários durante a segunda sessão do ensaio clínico. O objetivo é obter o mesmo perfil farmacocinético com dose única de 180 mg de ticagrelor administrado isoladamente e com dose adaptada de ticagrelor coadministrado com dose única de 100 mg de ritonavir. Além disso, o efeito farmacodinâmico do ticagrelor será medido em ambas as sessões do ensaio clínico usando dois testes de função plaquetária específicos: o VAsodilator-Stimulated Phosphoprotein assay (VASP) e VerifyNow® P2Y12. Com o mesmo perfil PK, espera-se a mesma atividade farmacodinâmica. A modulação da atividade de CYP3A e P-gp pelo ritonavir também será monitorada usando microdose de midazolam e fexofenadina como substratos sonda.

O objetivo deste estudo é usar a modelagem PBPK mecanicista Simcyp® Simulator para ampliar o campo de aplicação do ticagrelor, especialmente em pacientes com HIV. Como os modelos PK são frequentemente criados após observações clínicas, o aspecto prospectivo deste estudo é de particular valor, pois o modelo será primeiro criado e depois aplicado a um cenário clínico desconhecido.